La connessione tra il microbioma intestinale e la salute comportamentale è stata oggetto di intense ricerche. Ma anche quando il legame appare indiscutibile, associare le migliaia di specie di batteri, lieviti, funghi e virus del microbioma a sintomi o malattie specifiche può essere difficile.

I risultati di uno studio pubblicato a giugno su Nature Neuroscience confermano la connessione tra il microbioma e il disturbo dello spettro autistico (ASD) e forniscono indizi sui microbi coinvolti.

Secondo gli autori dello studio, questi dati potrebbero portare a “interventi naturali” che promuovano un microbioma sano e, si spera, alleggeriscano in parte il peso dell’ASD sulle persone colpite.

La difficoltà di confrontare gli studi

Gli autori dell’articolo di Nature Neuroscience hanno esaminato i risultati di oltre 70 studi che investigano la connessione microbioma-ASD.

Un problema importante nel trarre conclusioni da un gran numero di studi è che la pura e semplice diversità delle pianificazioni, degli obiettivi, dei metodi e persino degli sperimentatori coinvolti negli studi solleva la possibilità che l’analisi metta a confronto cose diverse tra loro.

Un lavoro può riguardare le bambine in età da scuola materna, mentre un altro studia i maschi in età adolescenziale. Alcune indagini possono includere un intervento – richiedendo ai soggetti di mangiare determinati alimenti o di assumere un farmaco o un integratore alimentare, per esempio – mentre altre sono puramente osservazionali.

Inoltre, non tutti gli studi sul “microbioma” si concentrano sugli stessi microrganismi o utilizzano gli stessi metodi analitici per individuarli. È possibile che uno studio esamini le proteine generate dai batteri, mentre un altro misura i geni del lievito. Entrambi gli studi si qualificano come indagini sul microbioma, ma le loro conclusioni potrebbero non essere comparabili.

Si tratta di un problema comune nella ricerca sul microbioma, poiché le specie potenzialmente coinvolte sono migliaia e i modi per rilevarle e caratterizzarle sono una dozzina.

Un approccio innovativo

Nel caso dell’articolo di Nature Neuroscience, il ricercatore principale, il Dr. Gaspar Taroncher-Oldenberg, e il suo team hanno risolto questo dilemma utilizzando un disegno di studio innovativo descritto per la prima volta nel 2019 da ricercatori dell’Università del Nevada, Reno, e della Wayne State University di Detroit, Michigan.

Il metodo prevede due fasi: l’identificazione di un fattore comune a entrambi gli insiemi di dati e il confronto di tali dati (e l’assegnazione della loro significatività relativa) sulla base di tale relazione.

Prendiamo ad esempio un’ipotetica revisione degli studi sull’effetto della dieta sulla capacità di colpire una palla da baseball. Diciamo che metà degli studi ha misurato il consumo di proteine e l’altra metà ha calcolato il numero di pasti consumati dai soggetti ogni giorno.

Entrambi i gruppi si qualificano come studi “dietetici”, ma non sono direttamente confrontabili perché il consumo di proteine e il programma alimentare non sono affatto correlati.

Tuttavia, se fosse possibile mettere in relazione le proteine e la frequenza dei pasti con un terzo fattore facilmente misurabile e fondamentale per colpire una palla da baseball, ad esempio l’acutezza visiva, sarebbe possibile confrontare i risultati.

Nel caso dello studio di Nature Neuroscience, i ricercatori hanno collegato studi apparentemente non correlati alle connessioni note e consolidate tra le specie batteriche e le “vie” biologiche o i meccanismi attraverso i quali si sviluppa l’ASD.

Hanno poi utilizzato la forza di queste associazioni per sviluppare un sistema di classificazione e confronto delle specie microbiche per il loro potenziale coinvolgimento nell’ASD.

In totale, hanno attinto dati da 25 studi su singole specie di microbioma, modelli alimentari, metaboliti batterici, proteine infiammatorie e alterazioni della chimica cerebrale associate all’ASD.

Le associazioni più forti con l’ASD sono state riscontrate nei profili chimici dei metaboliti batterici costituiti da grassi, carboidrati e prodotti di degradazione delle proteine. Sono state coinvolte principalmente quattro specie batteriche: Prevotella, Bifidobacterium, Desulfovibrio e Bacteroides.

Gli autori hanno anche notato “una forte associazione tra i cambiamenti temporali nella composizione del microbioma e i fenotipi ASD”, il che significa che i cambiamenti nel microbioma di una persona possono influenzare il tipo e la gravità dei sintomi di ASD.

Probabilmente non è tutto “nei tuoi geni”

L’ASD, che comporta problemi cognitivi, nel comportamento e nella comunicazione da lievi a gravi, colpisce circa il 2,8% dei bambini americani. La sua frequenza nei maschi è quasi 4 volte superiore a quella nelle femmine (4,3% contro 1,1%).

I genitori di solito notano i sintomi entro il secondo anno di età e, man mano che i bambini crescono, i loro deficit cognitivi e comportamentali spesso influenzano il loro rendimento scolastico o lavorativo e la loro capacità di socializzare.

Distinguere le lesioni da vaccino dai disturbi genetici e da altri disturbi dello sviluppo è difficile per una serie di ragioni. Le priorità di finanziamento e le tendenze tecnologiche (come l’uso di topi knockout – topi in cui i ricercatori hanno inattivato, o “messo fuori combattimento”, un gene esistente sostituendolo o interrompendolo con un pezzo artificiale di DNA) hanno portato a una forte enfasi sullo studio delle potenziali vulnerabilità genetiche legate all’ASD.

Finora, più di 100 geni sono stati collegati al disturbo. Tuttavia, queste osservazioni sono accompagnate dall’avvertenza che molti degli stessi geni sono implicati in altri processi neurologici o nello sviluppo infantile in senso lato, per cui la preponderanza di studi che cercano cause genetiche per l’ASD deve essere compresa in questo contesto.

Uno studio precedente ha cercato indizi direttamente nelle anomalie della struttura cerebrale. Tali anomalie sono sottili e, secondo Taroncher-Oldenberg, non è stata stabilita la loro relazione causale con l’ASD.

“Una comorbilità che è stata collegata all’ASD con un’elevata sicurezza è la presenza di sintomi gastrointestinali (GI), come costipazione, diarrea o gonfiore addominale”, anche se “gli indizi causali” non sono chiari, ha scritto Taroncher-Oldenberg.

Tuttavia, queste evidenze, insieme all’osservazione che la gravità dei sintomi gastrointestinali è spesso correlata alla gravità dell’ASD, rendono questa idea un punto di partenza ragionevole e la base delle attuali indagini sull'”asse intestino-cervello” e l’ASD.

L’articolo originale del Lancet – che è stato ritrattato – che collegava il vaccino MMR (morbillo-parotite-rosolia) all’ASD esaminava specificamente 12 bambini che presentavano sia un ASD a esordio acuto sia una grave sintomatologia intestinale.

L’asse intestino-cervello è un canale di comunicazione chimica bidirezionale tra il sistema digestivo e quello nervoso, in particolare il cervello. La comunicazione avviene principalmente attraverso il rilascio di sostanze chimiche da parte del cervello e dei trilioni di microbi che compongono il microbioma intestinale.

Oltre all’ASD, le alterazioni dell’asse intestino-cervello sono state associate all’ansia, all’obesità, alla schizofrenia, al morbo di Parkinson e al morbo di Alzheimer.

I microbi intestinali sono un fattore, non una causa

Sebbene l’associazione tra il microbioma intestinale e l’ASD sia forte, non si può concludere, sulla base delle prove, che dei batteri in particolare causino certamente l’autismo.

Molti possibili fattori che contribuiscono al legame ASD-batteri non sono ancora stati studiati. Ad esempio, i bambini con ASD potrebbero essere semplicemente schizzinosi nel mangiare e avere meno probabilità di assumere dei nutrienti che promuovono un microbioma sano. La dieta o altri fattori sconosciuti – o entrambe le cose – possono essere responsabili dei loro problemi comportamentali.

Le indagini future dovrebbero anche esaminare la possibilità che l’ASD sia la causa, e non l’effetto, dei problemi del microbioma.

Altri possibili fattori che confondono il legame ASD-microbioma sono le differenze demografiche della popolazione in studio – tra cui il numero di soggetti reclutati, la razza, l’età o il sesso – e il fatto che gli studi spesso raccolgono dati solo in uno specifico momento.

Poiché le caratteristiche dell’ASD e del microbioma intestinale cambiano nel tempo, spesso è difficile individuare le connessioni tra le popolazioni microbiche e il disturbo.

Taroncher-Oldenberg ha commentato questo punto in un’intervista rilasciata a luglio a FoodNavigator:

“Quindi non si sa bene cosa sia venuto prima, né cosa sia venuto dopo. Tutto ciò che si sa è che, mentre si hanno i sintomi o qualsiasi cosa si stia misurando fenotipicamente, si sa che si ha questo microbioma rispetto a quella composizione del microbioma. È tutto quello che si sa.

“Quindi è molto difficile dedurre qualsiasi tipo di informazione meccanicistica da questo, se non dire che c’è una differenza nel microbioma”.

“Fenotipicamente” si riferisce ai sintomi osservabili e rilevanti dal punto di vista diagnostico dell’ASD.

Anche le variazioni fenotipiche tra i sessi sono comuni. Lo studio di Taroncher-Oldenberg ha corretto [i dati] per età e sesso.

Un problema che questo studio non ha potuto affrontare è il fattore “punto temporale”. I cambiamenti significativi dei sintomi sono evidenti con lo sviluppo dei soggetti, dall’infanzia all’adolescenza.

Taroncher-Oldenberg ha dichiarato a FoodNavigator:

“Per sapere se uno di questi segnali fosse rilevante o cosa potesse significare, dal punto di vista terapeutico o solo in termini di malattia, dal punto di vista meccanicistico, dovevamo ‘verificare sul campo’ i nostri risultati con dati longitudinali, che avessero cinque o sei punti di dati nel corso del tempo che si correlassero con qualche tipo di cambiamento nel fenotipo autistico”.

L’importanza di questo studio risiede nel potenziale di migliorare i sintomi dell’ASD nei bambini o forse, se la connessione cervello-microbioma dovesse rivelarsi causale, persino di curare l’ASD.

Sebbene Taroncher-Oldenburg abbia respinto l’idea di una cura facile, il suo gruppo ha rianalizzato i dati di uno studio di trapianto di materia fecale durato due anni su 18 soggetti in aperto (cioè senza un gruppo di controllo) in bambini con ASD.

Il trapianto fecale consiste nel fornire alle persone i batteri benefici di cui sono prive, facendo ingerire loro una capsula contenente una piccola quantità di feci di un donatore sano.

La tecnica è stata utilizzata, con risultati positivi, per trattare pericolose infezioni batteriche del tratto gastrointestinale, diabete di tipo 2, sclerosi multipla e morbo di Crohn.

Nello studio, i bambini sono stati prima depurati dai batteri intestinali residenti attraverso un trattamento antibiotico di due settimane e una pulizia intestinale, seguita da un dosaggio fecale quotidiano per otto settimane.

Sulla base di una misura comune dei sintomi dell’ASD, la Childhood Autism Rating Scale (Scala per la valutazione dell’autismo infantile), gli investigatori hanno notato miglioramenti significativi che si sono mantenuti per due anni dopo il trattamento.

Taroncher-Oldenberg suggerisce che interventi come i trapianti fecali “sono coerenti con un potenziale ruolo del microbioma nel migliorare i sintomi dell’autismo, ma rimane sconosciuto il modo in cui i cambiamenti sottostanti nella composizione del microbioma [siano] correlati a quelli osservati in altri studi”.

In altre parole, non dobbiamo aspettarci una cura o un trattamento universalmente accettato per l’ASD fino a quando gli scienziati non avranno individuato quali fattori e quali specie batteriche sono responsabili e quali invece sono solo spettatori.