Neue Studie bestätigt Zusammenhang zwischen Darmmikroben und Autismus – beantwortet aber nicht, was zuerst da ist

Der Zusammenhang zwischen dem Darmmikrobiom und dem gesundheitsbezogenenen Verhalten ist Gegenstand intensiver Untersuchungen. Doch selbst wenn der Zusammenhang unbestreitbar erscheint, kann es schwierig sein, die Tausenden von Bakterien-, Hefe-, Pilz- und Virenarten des Mikrobioms mit bestimmten Symptomen oder Krankheiten in Verbindung zu bringen.

Die Ergebnisse einer Studie, die im Juni in Nature Neuroscience veröffentlicht wurde, stützen nun den Zusammenhang zwischen dem Mikrobiom und Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) und liefern Hinweise auf die beteiligten Mikroben.

Diese Daten könnten schließlich zu „natürlichen Interventionen” führen, die ein gesundes Mikrobiom fördern und, so die Hoffnung der Studienautoren, den Betroffenen einen Teil der Belastung durch ASD abnehmen.

Die Schwierigkeit beim Vergleich von Studien

Die Autoren des Nature Neuroscience-Artikels haben die Ergebnisse von mehr als 70 Studien ausgewertet, in denen der Zusammenhang zwischen Mikrobiom und ASD untersucht wurde.

Ein Hauptproblem beim Ziehen von Schlussfolgerungen aus einer großen Anzahl von Studien besteht darin, dass die schiere Vielfalt der Studiendesigns, der Ziele, der Methoden und sogar der Untersucher die Möglichkeit aufwirft, dass bei der Analyse „Äpfel mit Birnen“ verglichen werden.

Eine Arbeit befasst sich vielleicht mit Mädchen im Kindergartenalter, eine andere mit heranwachsenden Jungen. Einige Untersuchungen können eine Intervention beinhalten – die Probanden werden beispielsweise aufgefordert, bestimmte Lebensmittel zu essen oder ein Medikament oder ein Nahrungsergänzungsmittel einzunehmen -, während andere reine Beobachtungsstudien sind.

Außerdem konzentrieren sich nicht alle „Mikrobiom”-Studien auf dieselben Mikroorganismen oder verwenden dieselben Analysemethoden, um sie zu finden. In einer Studie können Proteine untersucht werden, die von Bakterien erzeugt werden, während in einer anderen Studie Gene aus Hefe gemessen werden. Beide Studien gelten als Mikrobiom-Untersuchungen, aber ihre Schlussfolgerungen sind möglicherweise nicht vergleichbar.

Dies ist ein häufiges Problem bei der Mikrobiomforschung, da potenziell Tausende von Arten beteiligt sind und es ein Dutzend Möglichkeiten gibt, sie nachzuweisen und zu charakterisieren.

Ein innovativer Ansatz

Im Fall des Nature Neuroscience-Artikels lösten der leitende Forscher Gaspar Taroncher-Oldenberg, Ph.D., und sein Team dieses Dilemma, indem sie ein innovatives Studiendesign verwendeten, das erstmals 2019 von Forschern der University of Nevada, Reno, und der Wayne State University in Detroit, Michigan, beschrieben wurde.

Die Methode umfasst zwei Schritte: die Ermittlung eines Faktors, der beiden Datensätzen gemeinsam ist, und den Vergleich dieser Daten (und die Zuweisung ihrer relativen Bedeutung) auf der Grundlage dieser Beziehung.

Nehmen wir als Beispiel eine hypothetische Überprüfung von Studien über die Auswirkungen der Ernährung auf die Fähigkeit, einen Baseball zu schlagen. Nehmen wir an, dass die Hälfte der Studien den Proteinkonsum gemessen hat und die andere Hälfte die Anzahl der Mahlzeiten, die die Probanden pro Tag zu sich genommen haben, erfasst hat.

Beide Gruppen können als „Diät”-Studien bezeichnet werden, sind aber nicht direkt vergleichbar, da Proteinkonsum und Essensplan nichts miteinander zu tun haben.

Wenn es jedoch möglich wäre, Eiweiß und die Häufigkeit der Mahlzeiten mit einem dritten Faktor zu verknüpfen, der sich leicht messen lässt und für das Schlagen eines Balls entscheidend ist – beispielsweise die Sehschärfe -, dann wäre es möglich, die Ergebnisse zu vergleichen.

Im Fall der Studie in Nature Neuroscience haben die Forscher scheinbar nicht zusammenhängende Studien mit den bekannten, gut etablierten Verbindungen zwischen Bakterienarten und den biologischen „Pfaden” oder Mechanismen, durch die sich ASD entwickelt, verbunden.

Anhand der Stärke dieser Assoziationen entwickelten sie ein System zur Einstufung und zum Vergleich mikrobieller Spezies hinsichtlich ihrer möglichen Beteiligung an ASD.

Insgesamt wurden Daten aus 25 Studien zu einzelnen Mikrobiomarten, Ernährungsmustern, bakteriellen Stoffwechselprodukten, Entzündungsproteinen und Veränderungen der Gehirnchemie im Zusammenhang mit ASD ausgewertet.

Die stärksten Assoziationen mit ASD fanden sie in den chemischen Profilen der bakteriellen Stoffwechselprodukte, die aus Fetten, Kohlenhydraten und Proteinabbauprodukten bestehen. Vier Bakterienarten waren hauptsächlich beteiligt: Prevotella, Bifidobacterium, Desulfovibrio und Bacteroides.

Die Autoren stellten auch „einen starken Zusammenhang zwischen zeitlichen Veränderungen in der Zusammensetzung des Mikrobioms und ASD-Phänotypen” fest, was bedeutet, dass Veränderungen im Mikrobiom einer Person die Art und Schwere der ASD-Symptome beeinflussen können.

Es ist wahrscheinlich nicht alles „genetisch bedingt”

ASD, die leichte bis schwere Beeinträchtigungen in den Bereichen Kognition, Verhalten und Kommunikation beinhaltet, betrifft etwa 2,8 % der amerikanischen Kinder. Sie tritt bei Jungen fast viermal so häufig auf wie bei Mädchen (4,3 % gegenüber 1,1 %).

Die Eltern bemerken die Symptome in der Regel im Alter von 2 Jahren, und wenn die Kinder reifer werden, beeinträchtigen ihre kognitiven und verhaltensbezogenen Defizite häufig ihre schulischen oder beruflichen Leistungen und ihre Fähigkeit, soziale Kontakte zu knüpfen.

Die Unterscheidung zwischen Impfschäden und genetisch bedingten oder anderen Entwicklungsstörungen ist aus einer Reihe von Gründen schwierig. Finanzierungsprioritäten und Technologietrends (wie die Verwendung von Knockout-Mäusen – Mäusen, bei denen Forscher ein vorhandenes Gen inaktiviert oder „ausgeschaltet” haben, indem sie es durch ein künstliches DNA-Stück ersetzt oder unterbrochen haben) haben dazu geführt, dass ein starker Schwerpunkt auf der Untersuchung potenzieller genetischer Anfälligkeiten im Zusammenhang mit ASD liegt.

Bislang wurden mehr als 100 Gene mit der Erkrankung in Verbindung gebracht. Diese Beobachtungen sind jedoch mit dem Vorbehalt verbunden, dass viele der gleichen Gene auch bei anderen neurologischen Prozessen oder in der allgemeinen kindlichen Entwicklung eine Rolle spielen – die überwiegende Zahl der Studien, die nach genetischen Ursachen für ASD suchen, muss also in diesem Kontext verstanden werden.

Eine frühere Studie untersuchte direkt Anomalien in der Gehirnstruktur, um Hinweise zu finden. Solche Anomalien sind subtil, und laut Taroncher-Oldenberg ist ihr kausaler Zusammenhang mit ASD noch nicht erwiesen.

„Eine Komorbidität, die mit hoher Wahrscheinlichkeit mit ASD in Verbindung gebracht wurde, ist das Auftreten von gastrointestinalen (GI) Symptomen wie Verstopfung, Durchfall oder Blähungen”, auch wenn die „kausalen Erkenntnisse” nicht eindeutig waren, schrieb Taroncher-Oldenberg.

Aber dieser Beweis, zusammen mit der Beobachtung, dass die Schwere der gastrointestinalen Symptome oft mit dem Schweregrad der ASD korreliert, macht diese Idee zu einem vernünftigen Ausgangspunkt und zur Grundlage der aktuellen Untersuchungen über die „Darm-Hirn-Achse” und ASD.

Der ursprüngliche Artikel in The Lancet – der zurückgezogen wurde -, der einen Zusammenhang zwischen der MMR-Impfung (Masern-Mumps-Röteln) und ASD herstellte, untersuchte speziell 12 Kinder, die sowohl eine akut einsetzende ASD als auch schwere Darmsymptome aufwiesen.

Die Darm-Hirn-Achse ist ein bidirektionaler chemischer Kommunikationskanal zwischen dem Verdauungs- und dem Nervensystem des Menschen, insbesondere dem Gehirn. Die Kommunikation erfolgt in erster Linie über die Freisetzung von Chemikalien durch das Gehirn und die Billionen von Mikroben, die das Darmmikrobiom bilden.

Störungen der Darm-Hirn-Achse werden nicht nur mit ASD, sondern auch mit Angstzuständen, Fettleibigkeit, Schizophrenie, Parkinson und Alzheimer in Verbindung gebracht.

Darmmikroben als Faktor, nicht als Ursache

Obwohl der Zusammenhang zwischen dem Darmmikrobiom und ASD sehr stark ist, kann man aus den vorliegenden Erkenntnissen nicht schließen, dass bestimmte Bakterien definitiv Autismus verursachen.

Viele mögliche Faktoren, die zu dem Zusammenhang zwischen ASD und Bakterien beitragen, sind noch nicht untersucht worden. So könnten Kinder mit ASD einfach nur wählerische Esser sein und seltener Nährstoffe zu sich nehmen, die ein gesundes Mikrobiom fördern. Ihre Ernährung allein oder einige andere unbekannte Faktoren – oder beides – können für ihre Verhaltensprobleme verantwortlich sein.

Künftige Untersuchungen sollten auch die Möglichkeit in Betracht ziehen, dass ASD die Ursache und nicht die Folge von Mikrobiomproblemen ist.

Andere mögliche Faktoren, die den Zusammenhang zwischen ASD und Mikrobiom verkomplizieren, sind Unterschiede in der Demografie der Studienpopulation – einschließlich der Anzahl der rekrutierten Probanden, der ethnischen Zugehörigkeit, des Alters oder des Geschlechts – und die Tatsache, dass in den Studien oft nur Daten zu einem bestimmten Zeitpunkt erhoben werden.

Da sich sowohl die Merkmale der ASD als auch das Darmmikrobiom im Laufe der Zeit verändern, ist es oft schwierig, Zusammenhänge zwischen Mikrobenpopulationen und der Störung zu erkennen.

Taroncher-Oldenberg äußerte sich zu diesem Punkt in einem Interview mit FoodNavigator im Juli:

„Man weiß also nicht wirklich, was vorher und was nachher kam. Alles, was man weiß, ist, dass man, während man die Symptome hat oder was auch immer man phänotypisch misst, dieses Mikrobiom und diese Mikrobiomzusammensetzung hat. Das ist alles, was man weiß.”

„Es ist also sehr schwer, daraus irgendwelche mechanistischen Erkenntnisse abzuleiten, außer der Feststellung, dass es einen Unterschied im Mikrobiom gibt.”

„Phänotypisch” bezieht sich auf die beobachtbaren, diagnostisch relevanten Symptome von ASD.

Auch phänotypische Unterschiede zwischen den Geschlechtern sind häufig. Die Studie von Taroncher-Oldenberg wurde sowohl nach Alter als auch nach Geschlecht bereinigt.

Ein Problem, das diese Studie nicht lösen konnte, war der Faktor „Zeitpunkt”. Mit zunehmendem Alter, vom Säuglings- bis zum Teenageralter, sind deutliche Veränderungen der Symptome zu beobachten.

Taroncher-Oldenberg erklärte gegenüber FoodNavigator:

„Um herauszufinden, ob eines dieser Signale relevant war oder was sie therapeutisch oder im Hinblick auf die Krankheit bedeuten könnten, mussten wir unsere Ergebnisse mit Längsschnittdaten untermauern, die fünf oder sechs Datenpunkte im Laufe der Zeit enthielten, die mit einer Art von Veränderung des autistischen Phänotyps korrelierten.”

Die Bedeutung dieser Studie liegt in dem Potenzial, die ASD-Symptome bei Kindern zu verbessern oder, sollte sich die Verbindung zwischen Gehirn und Mikrobiom als ursächlich erweisen, ASD vielleicht sogar zu heilen.

Obwohl Taroncher-Oldenburg die Idee einer einfachen Heilung zurückwies, analysierte seine Gruppe die Daten einer zweijährigen offenen (d. h. ohne Kontrollgruppe) Studie mit 18 Probanden zur fäkalen Microbiota-Transplantation bei Kindern mit ASD erneut.

Bei der Stuhltransplantation werden Menschen, denen es an nützlichen Bakterien mangelt, mit einer Kapsel versorgt, die eine kleine Menge Stuhl von einem gesunden Spender enthält.

Die Technik wurde mit positiven Ergebnissen zur Behandlung gefährlicher bakterieller Infektionen des Magen-Darm-Trakts, von Typ-2-Diabetes, Multipler Sklerose und Morbus Crohn eingesetzt.

In der Studie wurden die Kinder zunächst durch eine zweiwöchige Antibiotikabehandlung und eine Darmreinigung von den ansässigen Darmbakterien befreit und anschließend acht Wochen lang täglich mit dem Stuhl behandelt.

Auf der Grundlage eines gängigen Maßes für ASD-Symptome, der Childhood Autism Rating Scale, stellten die Forscher signifikante Verbesserungen fest, die zwei Jahre lang nach der Behandlung anhielten.

Taroncher-Oldenberg weist darauf hin, dass Interventionen wie Stuhltransplantationen „mit einer möglichen Rolle des Mikrobioms bei der Verbesserung von Autismus-Symptomen übereinstimmen, aber wie die zugrunde liegenden Veränderungen in der Zusammensetzung des Mikrobioms mit den in anderen Studien beobachteten zusammenhängen, bleibt unbekannt.”

Mit anderen Worten, wir sollten keine Heilung oder gar eine allgemein akzeptierte Behandlung für ASD erwarten, bis die Wissenschaftler herausgefunden haben, welche Faktoren und welche Bakterienarten dafür verantwortlich sind – und welche nur zufällig anwesend sind.