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La conexión entre el microbioma intestinal y la salud conductual ha sido objeto de intensas investigaciones. Pero incluso cuando la relación parece indiscutible, asociar las miles de especies de bacterias, levaduras, hongos y virus del microbioma a síntomas o enfermedades concretas puede resultar complicado.
Ahora, los resultados de un estudio publicado en ‘Nature Neuroscience’ en junio apoyan la conexión entre el microbioma y el trastorno del espectro autista (TEA), y proporcionan pistas sobre los microbios implicados.
Según los autores del estudio, estos datos podrían conducir a “intervenciones naturales” que promuevan un microbioma sano y, se espera, alivien parte de la carga que supone el TEA para los afectados.
La dificultad de comparar estudios
Los autores del artículo de’ Nature Neuroscience’ revisaron los resultados de más de 70 estudios que investigaban la conexión microbioma-TEA.
Un problema importante a la hora de extraer conclusiones a partir de un gran número de estudios es que la enorme diversidad de diseños, objetivos, métodos e incluso investigadores de los estudios plantea la posibilidad de que el análisis compare “manzanas con naranjas”.
Un documento puede analizar a niñas en edad preescolar mientras que otro estudia a niños adolescentes. Algunas investigaciones pueden incluir una intervención -por ejemplo, exigir a los sujetos que coman determinados alimentos o tomen un fármaco o suplemento dietético-, mientras que otras son puramente observacionales.
Además, no todos los estudios sobre el “microbioma” se centran en los mismos microorganismos ni utilizan los mismos métodos analíticos para encontrarlos. Un estudio puede analizar las proteínas generadas por bacterias, mientras que otro mide los genes de la levadura. Ambos estudios pueden considerarse investigaciones sobre el microbioma, pero sus conclusiones pueden no ser comparables.
Se trata de un problema habitual en la investigación del microbioma, ya que puede haber miles de especies implicadas y una docena de formas de detectarlas y caracterizarlas.
Un enfoque innovador
En el caso del artículo de ‘Nature Neuroscience’, el investigador principal Gaspar Taroncher-Oldenberg, Ph.D., y su equipo resolvieron este dilema utilizando un diseño de estudio innovador descrito por primera vez en 2019 por investigadores de la Universidad de Nevada, Reno, y la Universidad Estatal Wayne en Detroit, Michigan.
El método consta de dos pasos: identificar un factor común a ambos conjuntos de datos y compararlos (y asignar su importancia relativa) en función de esa relación.
Tomemos como ejemplo una hipotética revisión de estudios sobre el efecto de la dieta en la capacidad de batear una pelota de béisbol. Digamos que la mitad de los estudios midieron el consumo de proteínas y la otra mitad contabilizaron el número de comidas que los sujetos consumían al día.
Ambos grupos pueden considerarse estudios de “dieta”, pero no son directamente comparables porque el consumo de proteínas y el horario de comidas no tienen nada que ver.
Sin embargo, si fuera posible relacionar las proteínas y la frecuencia de las comidas con un tercer factor fácil de medir y fundamental para batear una pelota de béisbol -por ejemplo, la agudeza visual-, sería posible comparar los resultados.
En el caso del estudio de ‘Nature Neuroscience’, los investigadores conectaron estudios aparentemente no relacionados con las conexiones conocidas y bien establecidas entre las especies bacterianas y las “vías” o mecanismos biológicos a través de los cuales se desarrolla el TEA.
A continuación, utilizaron la fuerza de esas asociaciones para desarrollar un sistema de clasificación y comparación de especies microbianas por su posible implicación en el TEA.
En total, extrajeron datos de 25 estudios sobre especies individuales del microbioma, patrones dietéticos, metabolitos bacterianos, proteínas inflamatorias y alteraciones de la química cerebral asociadas al TEA.
Encontraron las asociaciones más fuertes con el TEA en los perfiles químicos de metabolitos bacterianos consistentes en grasas, carbohidratos y productos de descomposición de proteínas. Cuatro especies bacterianas estaban principalmente implicadas: Prevotella, Bifidobacterium, Desulfovibrio y Bacteroides.
Los autores también observaron “una fuerte asociación entre los cambios temporales en la composición del microbioma y los fenotipos del TEA”, lo que significa que los cambios en el microbioma de una persona pueden afectar al tipo y la gravedad de los síntomas del TEA.
Probablemente no esté todo “en los genes”.
El TEA, que implica alteraciones de leves a graves en la cognición, el comportamiento y la comunicación, afecta aproximadamente al 2,8% de los niños estadounidenses. Su incidencia en niños es casi 4 veces mayor que en niñas (4,3% frente a 1,1%).
Los padres suelen notar los síntomas a los 2 años y, a medida que los niños maduran, sus déficits cognitivos y conductuales suelen afectar a su rendimiento escolar o laboral y a su capacidad para socializar.
Distinguir las lesiones vacunales de los trastornos genéticos y otros trastornos del desarrollo ha sido difícil por diversas razones. Las prioridades de financiación y las tendencias tecnológicas (como el uso de ratones knockout, en los que los investigadores han inactivado o “eliminado” un gen existente sustituyéndolo o alterándolo con un fragmento artificial de ADN) han dado lugar a un fuerte énfasis en la investigación de posibles vulnerabilidades genéticas relacionadas con el TEA.
Hasta ahora, se han relacionado más de 100 genes con este trastorno. Sin embargo, estas observaciones vienen con la advertencia de que muchos de los mismos genes están implicados en otros procesos neurológicos o en el desarrollo infantil en general, por lo que la preponderancia de los estudios que buscan causas genéticas para el TEA debe entenderse en este contexto.
Un estudio anterior buscaba pistas directamente en las anomalías de la estructura cerebral. Estas anomalías son sutiles y, según Taroncher-Oldenberg, no se ha establecido su relación causal con el TEA.
“Una comorbilidad que se ha relacionado con el TEA con un alto grado de confianza es la aparición de síntomas gastrointestinales (GI), como estreñimiento, diarrea o distensión abdominal”, aunque “las percepciones causales” no han quedado claras, escribió Taroncher-Oldenberg.
Pero esta evidencia, junto con la observación de que la gravedad de los síntomas gastrointestinales a menudo se correlaciona con la gravedad del TEA, hace de esta idea un punto de partida razonable, y la base de las investigaciones actuales sobre el “eje intestino-cerebro” y el TEA.
El artículo original de “The Lancet” -que fue retirado- que relacionaba la vacuna triple vírica (sarampión-paperas-rubéola) con el TEA analizaba específicamente a 12 niños que presentaban TEA de inicio agudo y sintomatología intestinal grave.
El eje intestino-cerebro es un canal de comunicación química bidireccional entre los sistemas digestivo y nervioso de una persona, en particular el cerebro. La comunicación se produce principalmente a través de la liberación de sustancias químicas por el cerebro y los billones de microbios que componen el microbioma intestinal.
Además del TEA, las alteraciones del eje intestino-cerebro se han relacionado con la ansiedad, la obesidad, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
Los microbios intestinales son un factor, no una causa
Aunque la asociación entre el microbioma intestinal y los TEA es fuerte, no se puede concluir, basándose en las pruebas, que ciertas bacterias causen definitivamente el autismo.
Aún no se han investigado muchos posibles factores que contribuyen a la relación entre los TEA y las bacterias. Por ejemplo, los niños con TEA podrían ser simplemente quisquillosos con la comida y tener menos probabilidades de consumir nutrientes que promuevan un microbioma sano. Sus dietas por sí solas o algunos otros factores desconocidos -o ambos- pueden ser responsables de sus problemas de comportamiento.
Las investigaciones futuras también deberían estudiar la posibilidad de que el TEA sea la causa, y no el efecto, de los problemas del microbioma.
Otros posibles factores que influyen en la relación entre el TEA y el microbioma son las diferencias en la demografía de la población estudiada -incluido el número de sujetos reclutados, la raza, la edad o el sexo- y el hecho de que los estudios suelen recoger datos de un solo momento.
Dado que las características tanto del TEA como del microbioma intestinal cambian con el tiempo, las conexiones entre las poblaciones microbianas y el trastorno suelen ser difíciles de precisar.
Taroncher-Oldenberg comentó este punto en una entrevista publicada en julio en ‘FoodNavigator’:
“Así que realmente no sabes lo que vino antes, ni lo que vino después. Todo lo que sabes es que mientras tienes los síntomas o lo que sea que estés midiendo fenotípicamente, sabes que tienes este microbioma frente a esa composición del microbioma. Eso es todo lo que sabes.
“Así que es muy difícil inferir cualquier tipo de conocimiento mecanicista a partir de esto, aparte de decir que hay una diferencia en el microbioma”.
“Fenotípicamente” se refiere a los síntomas observables y relevantes para el diagnóstico del TEA.
También son frecuentes las variaciones fenotípicas entre los sexos. El estudio de Taroncher-Oldenberg corrigió tanto para la edad como para el sexo.
Un problema que este estudio no pudo abordar fue el factor “punto temporal”. Los cambios significativos en los síntomas son evidentes a medida que los sujetos envejecen, desde la infancia hasta la adolescencia.
dijo Taroncher-Oldenberg a FoodNavigator:
“Para que pudiéramos saber si alguna de esas señales era relevante o qué podía significar, desde el punto de vista terapéutico o de la enfermedad, desde el punto de vista mecánico, necesitábamos comprobar nuestros resultados con datos longitudinales, con cinco o seis puntos de datos a lo largo del tiempo que se correlacionaran con algún tipo de cambio en el fenotipo autista”.
La importancia de este estudio radica en la posibilidad de mejorar los síntomas del TEA en los niños o, tal vez, en caso de que la conexión cerebro-microbioma resulte ser causal, incluso de curar el TEA.
Aunque Taroncher-Oldenburg descartó la idea de una cura fácil, su grupo volvió a analizar los datos de un estudio abierto (es decir, sin grupo de control) de trasplante de materia fecal con niños con TEA, de dos años de duración y 18 sujetos.
Los trasplantes fecales consisten en proporcionar a las personas bacterias beneficiosas de las que carecen haciéndoles ingerir una cápsula que contiene una pequeña cantidad de heces de un donante sano.
La técnica se ha utilizado, con resultados positivos, para tratar infecciones bacterianas peligrosas del tracto gastrointestinal, diabetes de tipo 2, esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn.
En el estudio, primero se purgó a los niños de las bacterias intestinales residentes mediante un tratamiento antibiótico de dos semanas y una limpieza intestinal, seguidos de una dosificación fecal diaria durante ocho semanas.
Basándose en una medida común de los síntomas del TEA, la Escala de Valoración del Autismo Infantil, los investigadores observaron mejoras significativas que persistieron durante los dos años posteriores al tratamiento.
Taroncher-Oldenberg sugiere que intervenciones como los trasplantes fecales “son consistentes con un papel potencial del microbioma en la mejora de los síntomas del autismo, pero aún se desconoce cómo los cambios subyacentes en la composición del microbioma se relacionan con los observados en otros estudios.”
En otras palabras, no deberíamos esperar una cura o incluso un tratamiento universalmente aceptado para el TEA hasta que los científicos determinen qué factores y qué especies bacterianas son responsables, y cuáles son meros espectadores.