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Le lien entre le microbiome intestinal et la santé comportementale a fait l’objet d’intenses recherches. Mais même lorsque le lien semble indiscutable, il peut s’avérer difficile d’associer les milliers d’espèces de bactéries, de levures, de champignons et de virus du microbiome à des symptômes ou des maladies spécifiques.
Aujourd’hui, les résultats d’une étude publiée en juin dans Nature Neuroscience confirment le lien entre le microbiome et les troubles du spectre autistique (TSA) et fournissent des indices sur les microbes impliqués.
Selon les auteurs de l’étude, ces données pourraient déboucher sur des “interventions naturelles” favorisant un microbiome sain et, espérons-le, soulageant le fardeau des TSA pour les personnes concernées.
La difficulté de comparer les études
Les auteurs de l’article paru dans Nature Neuroscience ont examiné les résultats de plus de 70 études portant sur le lien entre le microbiome et les TSA.
L’un des principaux problèmes liés à l’établissement de conclusions à partir d’un grand nombre d’études est que la diversité même des conceptions, des objectifs, des méthodes et même des chercheurs soulève la possibilité que l’analyse compare des “pommes et des oranges”.
Un document peut porter sur les filles en âge de fréquenter l’école maternelle, tandis qu’un autre étudie les garçons adolescents. Certaines enquêtes peuvent inclure une intervention – demandant aux sujets de manger certains aliments ou de prendre un médicament ou un complément alimentaire, par exemple – tandis que d’autres sont purement observationnelles.
En outre, toutes les études sur le “microbiome” ne se concentrent pas sur les mêmes micro-organismes et n’utilisent pas les mêmes méthodes d’analyse pour les trouver. Une étude peut porter sur les protéines générées par les bactéries, tandis qu’une autre mesure les gènes de la levure. Les deux études peuvent être considérées comme des recherches sur le microbiome, mais leurs conclusions peuvent ne pas être comparables.
Il s’agit d’un problème courant dans la recherche sur le microbiome, car il y a potentiellement des milliers d’espèces impliquées et une douzaine de façons de les détecter et de les caractériser.
Une approche innovatrice
Dans le cas de l’article publié dans Nature Neuroscience, le chercheur principal Gaspar Taroncher-Oldenberg et son équipe ont résolu ce dilemme en utilisant un modèle d’étude innovant décrit pour la première fois en 2019 par des chercheurs de l’université du Nevada, à Reno, et de l’université Wayne State, à Détroit, dans le Michigan.
La méthode comporte deux étapes : l’identification d’un facteur commun aux deux ensembles de données et la comparaison de ces données (et l’attribution de leur importance relative) sur la base de cette relation.
Prenons l’exemple d’un examen hypothétique d’études portant sur l’effet du régime alimentaire sur la capacité à frapper une balle de baseball. Supposons que la moitié des études mesurent la consommation de protéines et que l’autre moitié comptabilise le nombre de repas pris par jour par les sujets.
Les deux groupes sont considérés comme des études “diététiques”, mais ils ne sont pas directement comparables car la consommation de protéines et l’horaire des repas ne sont pas du tout liés.
Toutefois, s’il était possible d’établir un lien entre les protéines et la fréquence des repas et un troisième facteur facilement mesurable et essentiel pour frapper une balle de baseball – par exemple, l’acuité visuelle -, il deviendrait alors possible de comparer les résultats.
Dans le cas de l’étude de Nature Neuroscience, les chercheurs ont relié des études apparemment sans rapport avec les liens connus et bien établis entre les espèces bactériennes et les “voies” ou mécanismes biologiques par lesquels se développent les TSA.
Ils ont ensuite utilisé la force de ces associations pour mettre au point un système permettant de classer et de comparer les espèces microbiennes en fonction de leur implication potentielle dans les TSA.
Au total, ils ont tiré des données de 25 études sur les espèces individuelles du microbiome, les habitudes alimentaires, les métabolites bactériens, les protéines inflammatoires et les altérations de la chimie du cerveau associées aux TSA.
Ils ont trouvé les liens les plus forts avec les TSA dans les profils chimiques des métabolites bactériens composés de graisses, de glucides et de produits de dégradation des protéines. Quatre espèces bactériennes étaient principalement impliquées : Prevotella, Bifidobacterium, Desulfovibrio et Bacteroides.
Les auteurs ont également noté “une forte association entre les changements temporels dans la composition du microbiome et les phénotypes des TSA”, ce qui signifie que les changements dans le microbiome d’une personne peuvent affecter le type et la gravité des symptômes des TSA.
Tout n’est probablement pas “dans vos gènes”
Les TSA, qui se traduisent par des déficiences légères à graves dans les domaines de la cognition, du comportement et de la communication, touchent environ 2,8 % des enfants américains. Son incidence chez les garçons est presque quatre fois plus élevée que chez les filles (4,3 % contre 1,1 %).
Les parents remarquent généralement les symptômes à l’âge de 2 ans et, à mesure que l’enfant grandit, ses déficits cognitifs et comportementaux affectent souvent ses performances à l’école ou au travail et sa capacité à se socialiser.
Il est difficile, pour diverses raisons, de distinguer les lésions dues aux vaccins des troubles génétiques et autres troubles du développement. Les priorités de financement et les tendances technologiques (comme l’utilisation de souris knock-out – souris chez lesquelles les chercheurs ont inactivé, ou “knocked-out”, un gène existant en le remplaçant ou en le perturbant par un morceau d’ADN artificiel) ont permis de mettre l’accent sur l’étude des vulnérabilités génétiques potentielles liées aux TSA.
Jusqu’à présent, plus de 100 gènes ont été associés à cette maladie. Toutefois, ces observations s’accompagnent d’une mise en garde : bon nombre des mêmes gènes sont impliqués dans d’autres processus neurologiques ou dans le développement plus général de l’enfant, de sorte que la prépondérance des études cherchant des causes génétiques aux TSA doit être comprise dans ce contexte.
Une étude antérieure s’est penchée directement sur les anomalies de la structure cérébrale pour trouver des indices. Ces anomalies sont subtiles et, selon Taroncher-Oldenberg, leur relation de cause à effet avec les TSA n’a pas été établie.
“L’une des comorbidités qui a été associée aux TSA avec un degré de confiance élevé est l’apparition de symptômes gastro-intestinaux, tels que la constipation, la diarrhée ou les ballonnements abdominaux”, même si le lien de cause à effet n’a pas été clairement établi, a écrit Taroncher-Oldenberg.
Mais ces preuves, ainsi que l’observation que la gravité des symptômes gastro-intestinaux est souvent en corrélation avec la gravité des TSA, font de cette idée un point de départ raisonnable et la base des recherches actuelles sur l'”axe intestin-cerveau” et les TSA.
L’article original paru dans The Lancet – qui a été rétracté – établissant un lien entre le vaccin ROR (rougeole-oreillons-rubéole) et les TSA portait spécifiquement sur 12 enfants qui présentaient à la fois des TSA d’apparition aiguë et une symptomatologie intestinale grave.
L’axe intestin-cerveau est un canal de communication chimique bidirectionnel entre le système digestif et le système nerveux, en particulier le cerveau. La communication se fait principalement par la libération de substances chimiques par le cerveau et les billions de microbes qui composent le microbiome intestinal.
Outre les TSA, des perturbations de l’axe intestin-cerveau ont été associées à l’anxiété, à l’obésité, à la schizophrénie, à la maladie de Parkinson et à la maladie d’Alzheimer.
Les microbes intestinaux : un facteur, pas une cause
Bien que l’association entre le microbiome intestinal et les TSA soit forte, on ne peut pas conclure, sur la base des preuves, que certaines bactéries causent définitivement l’autisme.
De nombreux facteurs pouvant contribuer au lien entre les TSA et les bactéries n’ont pas encore été étudiés. Par exemple, les enfants atteints de TSA pourraient simplement être des mangeurs difficiles et être moins susceptibles de consommer des nutriments qui favorisent un microbiome sain. Leur alimentation seule ou d’autres facteurs inconnus – ou les deux – peuvent être responsables de leurs problèmes de comportement.
Les recherches futures devraient également examiner la possibilité que les TSA soient la cause, et non l’effet, des problèmes liés au microbiome.
D’autres facteurs de confusion possibles concernant le lien entre les TSA et le microbiome sont les différences démographiques entre les populations étudiées – notamment le nombre de sujets recrutés, la race, l’âge ou le sexe – et le fait que les études ne recueillent souvent des données qu’à un moment donné.
Les caractéristiques des TSA et du microbiome intestinal évoluant au fil du temps, il est souvent difficile d’établir des liens entre les populations microbiennes et les troubles.
Mme Taroncher-Oldenberg a commenté ce point dans une interview accordée en juillet à FoodNavigator:
“Vous ne savez donc pas vraiment ce qui s’est passé avant, ni ce qui s’est passé après. Tout ce que l’on sait, c’est que pendant que l’on a les symptômes ou ce que l’on mesure phénotypiquement, on sait que l’on a tel ou tel microbiome et que l’on a telle ou telle composition de microbiome. C’est tout ce que vous savez.
“Il est donc très difficile d’en déduire un quelconque mécanisme, si ce n’est qu’il existe une différence dans le microbiome.
Le terme “phénotypique” fait référence aux symptômes observables et pertinents pour le diagnostic des TSA.
Les variations phénotypiques entre les sexes sont également fréquentes. L’étude de Taroncher-Oldenberg a corrigé l’âge et le sexe.
L’un des problèmes que cette étude n’a pas pu résoudre est le facteur “point de vue temporel”. Des changements significatifs dans les symptômes sont évidents au fur et à mesure que les sujets vieillissent, de la petite enfance à l’adolescence.
M. Taroncher-Oldenberg a déclaré à FoodNavigator :
“Pour que nous sachions si l’un de ces signaux est pertinent ou ce qu’il pourrait signifier, d’un point de vue thérapeutique ou simplement en termes de maladie, d’un point de vue mécanique, nous devions vérifier nos résultats à l’aide de données longitudinales, c’est-à-dire cinq ou six points de données dans le temps en corrélation avec un certain type de changement dans le phénotype autistique”.
L’importance de cette étude réside dans la possibilité d’améliorer les symptômes des TSA chez les enfants, voire de les guérir si le lien entre le cerveau et le microbiome s’avère causal.
Bien que Taroncher-Oldenburg ait rejeté l’idée d’un remède facile, son groupe a réanalysé les données d’une étude ouverte (c’est-à-dire sans groupe témoin) de transplantation de matière fécale menée pendant deux ans sur 18 sujets auprès d’enfants atteints de TSA.
Les transplantations fécales consistent à donner aux personnes les bactéries bénéfiques dont elles manquent en leur faisant ingérer une capsule contenant une petite quantité de selles d’un donneur sain.
Cette technique a été utilisée, avec des résultats positifs, pour traiter des infections bactériennes dangereuses du tractus gastro-intestinal, le diabète de type 2, la sclérose en plaques et la maladie de Crohn.
Dans le cadre de l’étude, les enfants ont d’abord été débarrassés de leurs bactéries intestinales résidentes par un traitement antibiotique de deux semaines et un nettoyage des intestins, suivis d’un dosage fécal quotidien pendant huit semaines.
Sur la base d’une mesure commune des symptômes des TSA, l’échelle d’évaluation de l’autisme infantile (Childhood Autism Rating Scale), les chercheurs ont constaté des améliorations significatives qui ont persisté pendant les deux années suivant le traitement.
Taroncher-Oldenberg suggère que les interventions telles que les transplantations fécales “sont compatibles avec un rôle potentiel du microbiome dans l’amélioration des symptômes de l’autisme, mais la manière dont les changements sous-jacents dans la composition du microbiome [are] liés à ceux observés dans d’autres études reste inconnue”.
En d’autres termes, il ne faut pas s’attendre à un remède ou même à un traitement universellement accepté pour les TSA tant que les scientifiques n’auront pas déterminé les facteurs et les espèces bactériennes responsables, et ceux qui ne sont que des spectateurs.