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A conexão entre o microbioma intestinal e a saúde comportamental tem sido objeto de intensa investigação. Mas mesmo quando a ligação parece indiscutível, associar as milhares de bactérias, leveduras, fungos e espécies de vírus do microbioma a sintomas ou doenças específicas pode ser um desafio.
Agora, os resultados de um estudo relatado na Nature Neuroscience em junho apoiam a conexão entre o microbioma e o transtorno do espectro do autismo (TEA) e fornecem pistas sobre os micróbios envolvidos.
Esses dados podem eventualmente levar a “intervenções naturais” que promovem um microbioma saudável e, espera-se, aliviam parte do fardo do TEA sobre os afetados, de acordo com os autores do estudo.
A dificuldade de comparar estudos
Os autores do artigo da Nature Neuroscience revisaram os resultados de mais de 70 estudos que investigam a conexão microbioma-TEA.
Um grande problema em tirar conclusões de um grande número de estudos é que a grande diversidade de projetos de estudo, objetivos, métodos e até investigadores levanta a possibilidade de que a análise compare “maçãs com laranjas”.
Um artigo pode analisar meninas em idade pré-escolar, enquanto outro estuda meninos adolescentes. Algumas investigações podem incluir uma intervenção – exigindo que os sujeitos comam certos alimentos ou tomem um medicamento ou suplemento dietético, por exemplo – enquanto outros são puramente observacionais.
Além disso, nem todos os estudos de “microbioma” se concentram nos mesmos microrganismos ou usam os mesmos métodos analíticos para encontrá-los. Um estudo pode observar proteínas geradas por bactérias, enquanto outro mede genes de leveduras. Ambos os estudos se qualificam como investigações de microbioma, mas suas conclusões podem não ser comparáveis.
Este é um problema comum com a pesquisa do microbioma, pois existem potencialmente milhares de espécies envolvidas e uma dúzia de maneiras de detectá-las e caracterizá-las.
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Uma abordagem inovadora
No caso do artigo da Nature Neuroscience, o pesquisador principal Gaspar Taroncher-Oldenberg, Ph.D., e sua equipe resolveram esse dilema usando um desenho de estudo inovador descrito pela primeira vez em 2019 por pesquisadores da Universidade de Nevada, Reno e Wayne State University em Detroit, Michigan.
O método envolve duas etapas: identificar um fator comum a ambos os conjuntos de dados e comparar esses dados (e atribuir sua significância relativa) com base nessa relação.
Tomemos como exemplo uma revisão hipotética de estudos sobre o efeito da dieta na habilidade de acertar uma bola de beisebol. Digamos que metade dos estudos mediu o consumo de proteína e a outra metade registrou o número de refeições consumidas por dia.
Ambos os grupos se qualificam como estudos de “dieta”, mas não são diretamente comparáveis porque o consumo de proteína e o horário de alimentação são totalmente independentes.
No entanto, se fosse possível relacionar proteína e frequência de refeição a um terceiro fator que é facilmente medido e crítico para acertar uma bola de beisebol – digamos, acuidade visual – então seria possível comparar os resultados.
No caso do estudo da Nature Neuroscience, os pesquisadores conectaram estudos aparentemente não relacionados às conexões conhecidas e bem estabelecidas entre espécies bacterianas e os “caminhos” biológicos ou mecanismos pelos quais o TEA se desenvolve.
Eles então usaram a força dessas associações para desenvolver um sistema de classificação e comparação de espécies microbianas quanto ao seu potencial envolvimento no TEA.
Ao todo, eles extraíram dados de 25 estudos sobre espécies individuais de microbioma, padrões alimentares, metabólitos bacterianos, proteínas inflamatórias e alterações na química cerebral associadas ao TEA.
Eles encontraram as associações mais fortes com TEA nos perfis químicos de metabólitos bacterianos que consistem em gorduras, carboidratos e produtos de degradação de proteínas. Quatro espécies bacterianas foram primariamente envolvidas: Prevotella, Bifidobacterium, Desulfovibrio e Bacteroides.
Os autores também observaram “uma forte associação entre mudanças temporais na composição do microbioma e fenótipos de TEA”, o que significa que mudanças no microbioma de uma pessoa podem afetar o tipo e a gravidade dos sintomas de TEA.
Provavelmente não está tudo ’em seus genes’
O TEA, que envolve prejuízos leves a graves na cognição, comportamento e comunicação, afeta aproximadamente 2,8% das crianças americanas. Sua ocorrência em meninos é quase 4 vezes maior que em meninas (4,3% versus 1,1%).
Os pais geralmente percebem os sintomas aos 2 anos de idade e, à medida que as crianças amadurecem, seus déficits cognitivos e comportamentais geralmente afetam seu desempenho na escola ou no trabalho e sua capacidade de socializar.
Distinguir lesões causadas por vacinas de distúrbios genéticos e outros distúrbios do desenvolvimento tem sido difícil por uma variedade de razões. As prioridades de financiamento e as tendências tecnológicas (como o uso de camundongos knockout – camundongos nos quais os pesquisadores inativaram ou “nocautearam” um gene existente, substituindo-o ou interrompendo-o com um pedaço artificial de DNA) resultaram em uma forte ênfase na investigação de potenciais genes vulnerabilidades relacionadas ao TEA.
Até agora, mais de 100 genes foram associados ao distúrbio. No entanto, essas observações vêm com a ressalva de que muitos dos mesmos genes estão implicados em outros processos neurológicos ou no desenvolvimento infantil mais amplo – portanto, a preponderância de estudos que buscam causas genéticas para o TEA precisa ser entendida nesse contexto.
Um estudo anterior analisou diretamente as anormalidades na estrutura do cérebro em busca de pistas. Tais anormalidades são sutis e, segundo Taroncher-Oldenberg, sua relação causal com o TEA não foi estabelecida.
“Uma comorbidade que tem sido associada ao TEA com alta confiança é a ocorrência de sintomas gastrointestinais (GI), como constipação, diarreia ou inchaço abdominal”, embora “insights causais” não tenham sido claros, escreveu Taroncher-Oldenberg.
Mas essa evidência, juntamente com a observação de que a gravidade dos sintomas gastrointestinais geralmente se correlaciona com a gravidade do TEA, torna essa ideia um ponto de partida razoável e a base das investigações atuais sobre o “eixo intestino-cérebro” e o TEA.
O artigo original no The Lancet – que foi retirado – conectando a vacina tríplice viral (vacina contra sarampo, caxumba e rubéola) ao TEA analisou especificamente 12 crianças que apresentavam TEA de início agudo e sintomatologia intestinal grave.
O eixo intestino-cérebro é um canal de comunicação química bidirecional entre os sistemas digestivo e nervoso de uma pessoa, particularmente o cérebro. A comunicação ocorre principalmente por meio da liberação de substâncias químicas pelo cérebro e pelos trilhões de micróbios que compõem o microbioma intestinal.
Além do TEA, as interrupções no eixo intestino-cérebro têm sido associadas à ansiedade, obesidade, esquizofrenia, doença de Parkinson e doença de Alzheimer.
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Micróbios intestinais são um fator, não uma causa
Embora a associação entre o microbioma intestinal e o TEA seja forte, não se pode concluir, com base nas evidências, que certas bactérias definitivamente causam autismo.
Muitos possíveis contribuintes para a ligação TEA-bactérias permanecem sem investigação. Por exemplo, crianças com TEA podem simplesmente ser comedoras exigentes e menos propensas a consumir nutrientes que promovem um microbioma saudável. Suas dietas sozinhas ou alguns outros fatores desconhecidos – ou ambos – podem ser responsáveis por seus problemas comportamentais.
Investigações futuras também devem examinar a possibilidade de que o TEA seja a causa, e não o efeito, de problemas de microbioma.
Outros possíveis fatores que confundem a ligação TEA-microbioma são as diferenças na demografia da população do estudo – incluindo o número de indivíduos recrutados, raça, idade ou sexo – e que os estudos geralmente coletam dados apenas de um ponto no tempo.
Como as características do TEA e do microbioma intestinal mudam com o tempo, as conexões entre as populações microbianas e o distúrbio costumam ser difíceis de definir.
Taroncher-Oldenberg comentou sobre este ponto em uma entrevista em julho no FoodNavigator:
“Então você realmente não sabe o que veio antes, ou o que veio depois. Tudo o que você sabe é que enquanto você está tendo os sintomas, ou seja, o que for que você está medindo fenotipicamente, você sabe que tem este microbioma versus aquela composição de microbioma. Isso é tudo que você sabe.
“Portanto, é muito difícil inferir qualquer tipo de percepção mecanicista disso, além de dizer que há uma diferença no microbioma”.
“Fenotipicamente” refere-se aos sintomas observáveis e relevantes para o diagnóstico do TEA.
Variações fenotípicas entre os sexos também são comuns. O estudo de Taroncher-Oldenberg corrigiu para idade e sexo.
Um problema que este estudo não conseguiu abordar foi o fator “ponto de tempo”. Mudanças significativas nos sintomas são evidentes à medida que os indivíduos envelhecem, desde a infância até a adolescência.
Taroncher-Oldenberg disse ao FoodNavigator:
“Para sabermos se algum desses sinais era relevante ou o que eles poderiam significar, terapeuticamente ou apenas em termos de doença, mecanicamente, precisávamos ‘verificar’ nossos resultados com dados longitudinais, que tinham cinco ou seis pontos dados ao longo do tempo que se correlacionam com algum tipo de mudança no fenótipo autista”.
A importância deste estudo reside no potencial de melhorar os sintomas de TEA em crianças ou, talvez, se a conexão cérebro-microbioma for causadora, até mesmo curar o TEA.
Embora Taroncher-Oldenburg tenha rejeitado a ideia de uma cura fácil, seu grupo reanalisou os dados de um estudo aberto de transplante de matéria fecal de dois anos com 18 indivíduos (ou seja, sem um grupo de controle) com crianças com TEA.
Os transplantes fecais envolvem dar às pessoas bactérias benéficas de que carecem, fazendo-as ingerir uma cápsula contendo uma pequena quantidade de fezes de um doador saudável.
A técnica tem sido usada, com resultados positivos, para tratar infecções bacterianas perigosas do trato gastrointestinal, diabetes tipo 2, esclerose múltipla e doença de Crohn.
No estudo, as crianças foram primeiro eliminadas das bactérias intestinais residentes por meio de um tratamento antibiótico de duas semanas e uma limpeza intestinal, seguida de dosagem fecal diária por oito semanas.
Com base em uma medida comum de sintomas de TEA, a Escala de Avaliação do Autismo na Infância, os investigadores notaram melhorias significativas que persistiram por dois anos após o tratamento.
Taroncher-Oldenberg sugere que intervenções como transplantes fecais “são consistentes com um papel potencial do microbioma na melhora dos sintomas do autismo, mas como as mudanças subjacentes na composição do microbioma [estão] relacionadas às observadas em outros estudos permanece desconhecida”.
Em outras palavras, não devemos esperar uma cura ou mesmo um tratamento universalmente aceito para o TEA até que os cientistas descubram quais fatores e quais espécies bacterianas são responsáveis – e quais são apenas espectadoras.