Según los autores de un nuevo estudio, el topiramato, un medicamento anticonvulsivo, tomado por mujeres embarazadas no parece aumentar el riesgo de que sus hijos desarrollen un trastorno del espectro autista (TEA).

Sin embargo, el doctor Brian Hooker, director científico de “Children’s Health Defense” (CHD), cuestionó las conclusiones del estudio y se preguntó si los investigadores manipularon los datos para ocultar una posible relación.

“Este estudio es fundamentalmente erróneo”, declaró Hooker, que tiene un hijo autista, a “The Defender”. “Parece que diseñaron un estudio para no encontrar cosas”.

Investigadores de la Escuela de Salud Pública T.H. Chan de Harvard analizaron los historiales médicos de madres con epilepsia que tomaban topiramato, tratando de determinar si el fármaco aumentaba el riesgo de autismo de sus hijos.

El topiramato -vendido por Janssen Pharmaceuticals, filial de Johnson & Johnson, bajo la marca “Topamax“- también se receta para tratar las migrañas, el trastorno bipolar y el control del peso.

Los investigadores compararon los registros de las madres con los registros de madres con epilepsia que tomaban otros dos medicamentos anticonvulsivos – lamotrigina y valproato sódico – y con los registros de madres con epilepsia que no tomaban ningún medicamento anticonvulsivo.

Los datos de los investigadores, publicados el 21 de marzo en “The New England Journal of Medicine”demostraban inicialmente que los niños expuestos en el útero al topiramato tenían una tasa de incidencia del autismo del 6,2% a los 8 años, un 2% superior a la de los niños nacidos de madres epilépticas que no habían tomado anticonvulsivos durante el embarazo.

Sin embargo, tras ajustar su modelo estadístico para tener en cuenta otros posibles factores de riesgo -denominados “variables de confusión”- que los investigadores pensaban que podían estar asociados tanto con el uso de anticonvulsivos como con el diagnóstico de TEA en el bebé, los datos ya no mostraban que el topiramato pareciera aumentar el riesgo de TEA en los niños cuando se exponían a él prenatalmente.

Hooker criticó la metodología. Dijo que los investigadores podrían haber realizado lo que se denomina un estudio de casos y controles para ayudarles a evaluar claramente si existía una relación entre el topiramato y el TEA, pero no lo hicieron.

En su lugar, los investigadores de Harvard realizaron lo que se denomina un estudio de cohortes, examinando los registros de datos de casi 4,3 millones de mujeres embarazadas y sus hijos entre 2000 y 2020.

Compararon las tasas de autismo entre grupos, o “cohortes”, como el grupo de niños cuyas madres tenían epilepsia y tomaron topiramato durante el embarazo, el grupo de niños cuyas madres tenían epilepsia pero no tomaban medicación anticonvulsiva y el grupo de niños cuyas madres no tenían epilepsia ni tomaban medicación anticonvulsiva.

Para que este tipo de diseño de estudio produzca resultados significativos, es importante que las cohortes sean “básicamente similares”, dijo Hooker.

Pero Hooker dijo que las cohortes estaban “tan mal emparejadas” que era “imposible” sacar una conclusión sobre el topiramato y la prevalencia del autismo. “Esto dio a los autores una ‘salida’ en cuanto a descartar cualquier relación encontrada entre el topiramato en el embarazo y el TEA”, dijo.

Por ejemplo, las madres con epilepsia del grupo de topiramato presentaban tasas más elevadas de tabaquismo, consumo de drogas ilegales y uso de otros medicamentos recetados en comparación con las madres del grupo que tenía epilepsia pero no había tomado anticonvulsivos.

Los investigadores podrían haber tenido en cuenta estas diferencias excluyendo del conjunto de datos a las mujeres que fumaban o consumían drogas ilícitas, y aun así habrían tenido una muestra lo suficientemente grande como para obtener resultados estadísticos significativos.

Pero no lo hicieron, dijo Hooker. “En su lugar, optaron por ‘modelar su salida’ de una relación utilizando muchas covariables que no estaban controladas”.

En otras palabras, los investigadores “enturbiaron las aguas” añadiendo variables adicionales a las que podrían culpar de causar el mayor riesgo de autismo, dijo, dejando al topiramato fuera de juego.

“Es una verdadera lástima”, dijo Hooker, porque es “vital disponer de información clara sobre la relación del topiramato con el TEA”.

La autora principal del estudio, la Dra. Sonia Hernández-Díaz, discrepó de Hooker.

Hernández-Díaz -que hasta 2023 fue consultora de métodos de Johnson & Johnson para estudios sobre el embarazo – dijo a “The Defender” en un correo electrónico que ella y su equipo diseñaron su estudio “para evaluar si la medicación anticonvulsiva tenía un efecto sobre el riesgo de TEA.”

Según Hernández-Díaz, los investigadores hicieron un estudio de cohortes en lugar de un estudio de casos y controles porque “tenían la oportunidad de analizar los datos como una cohorte (es decir, utilizar la información completa) y porque un estudio ad hoc de casos y controles sería más propenso a sesgos (por ejemplo, selección de controles y sesgo de recuerdo de la exposición prenatal).”

Hooker dijo que no estaba de acuerdo con la valoración de Hernández-Díaz sobre los estudios de casos y controles. “Creo que ella ha introducido sesgos al hacer el estudio de cohortes en su lugar”.

Hernández-Díaz también dijo que ella y su equipo “sí intentaron crear más homogeneidad entre los grupos de tratamiento ajustando muchos factores.”

Cuando se les preguntó por qué no eliminaron de su conjunto de datos a las mujeres que fumaban o consumían drogas ilícitas para poder hacer comparaciones más limpias, Hernández-Díaz dijo que un ensayo clínico aleatorizado sobre medicamentos anticonvulsivos no se limitaría a las no fumadoras.

Más de 100 familias presentan demandas por malformaciones congénitas

El topiramato ha sido el centro de la polémica durante más de una década.

Las investigaciones muestran que la exposición prenatal al topiramato puede hacer que los bebés nazcan más pequeños de lo esperado para su edad gestacional y también puede causar malformaciones congénitas, en particular fisuras orales.

En 2013, más de 130 familias presentaron demandas contra Janssen, alegando que la empresa no advirtió a las mujeres y a sus médicos sobre los riesgos del medicamento cuando se utiliza durante el embarazo.

Además, en 2010 otras dos filiales de Johnson & Johnson se vieron obligadas a pagar más de 81 millones de dólares por promocionar ilegalmente Topamax fuera de lo indicado en el prospecto.

El Reino Unido inicia una revisión de la seguridad del topiramato

El gobierno británico inició en julio de 2022 una nueva revisión de la seguridad del topiramato después de que investigadores nórdicos relacionaran a principios de ese año la exposición prenatal al topiramato con un mayor riesgo de TEA, discapacidad intelectual y trastornos del neurodesarrollo.

Los investigadores nórdicos, que publicaron sus hallazgos en “JAMA Neurology”, analizaron los datos sanitarios de 4,5 millones de parejas madre-hijo.

Hallaron un “claro riesgo de neurodesarrollo adverso” en los niños expuestos prenatalmente al topiramato, especialmente cuando la madre tomaba dosis de 100 miligramos o más al día, señalaron.

Según Hooker, el reciente estudio de Harvard parece ser una respuesta al estudio nórdico. “Es un eco”.

Por ejemplo, el titular del comunicado de prensa del estudio de Harvard restaba importancia a una posible conexión al afirmar que el topiramato “podría no” aumentar el riesgo de TEA en los niños.

“Es casi como si usaran ‘palabras comadreja'”. dijo Hooker, “para cubrirse las espaldas con este estudio tan defectuoso”

El estudio parece enviar el mensaje: “Aquí en EE.UU. no hay nada que ver, así que no dejes de tomar tus medicamentos”, añadió.

La coautora del estudio, la doctora Kathryn Gray, trabaja como consultora para Janssen Global Services.

Aparte de ella y Hernández-Díaz, los autores del estudio no revelaron ningún vínculo con Johnson & Johnson o sus filiales.

El estudio se financió con una subvención del Instituto Nacional de Salud Mental.