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O topiramato, um medicamento anticonvulsivante, quando tomado por mulheres grávidas não parece aumentar o risco de seus filhos desenvolverem transtorno do espectro do autismo (TEA), de acordo com os autores de um novo estudo.
No entanto, Brian Hooker, Ph.D., diretor científico da Children’s Health Defense (CHD), questionou as descobertas do estudo e se os pesquisadores manipularam os dados de forma a ofuscar uma possível conexão.
“Este estudo é fundamentalmente falho”, disse Hooker – que tem um filho com autismo – ao The Defender. “Parece que eles criaram um estudo para não encontrar coisas.”
Pesquisadores da Escola de Saúde Pública Harvard TH Chan analisaram os registros de saúde de mães com epilepsia que tomaram topiramato, buscando determinar se a droga aumentava o risco de autismo de seus filhos.
O topiramato – vendido pela Janssen Pharmaceuticals, subsidiária da Johnson & Johnson, sob a marca “Topamax” – também é prescrito para tratar enxaquecas, transtorno bipolar e controle de peso.
Os pesquisadores compararam os registros das mães com registros de mães com epilepsia que tomaram outros dois medicamentos anticonvulsivantes – lamotrigina e valproato de sódio – e com registros de mães com epilepsia que não tomaram nenhum medicamento anticonvulsivante.
Os dados dos pesquisadores, publicados em 21 de março no The New England Journal of Medicine, mostraram inicialmente que crianças que foram expostas in utero ao topiramato tinham uma taxa de incidência de autismo de 6,2% aos 8 anos – 2% maior do que a de crianças nascidas de mães epilépticas que não tomaram medicação anticonvulsivante durante a gravidez.
No entanto, depois de ajustar o seu modelo estatístico para ter em conta outros possíveis fatores de risco – chamados “variáveis de confusão” – que os investigadores pensaram que poderiam estar associados tanto ao uso de medicamentos anticonvulsivantes como ao diagnóstico de TEA no bebê, os dados já não mostravam que o topiramato pareceu aumentar o risco de TEA em crianças quando exposto no pré-natal.
Hooker criticou a metodologia. Ele disse que os pesquisadores poderiam ter feito o que chamamos de estudo de caso-controle para ajudá-los a avaliar claramente se havia uma relação entre o topiramato e o TEA, mas não o fizeram.
Em vez disso, os investigadores de Harvard realizaram o que chamamos de estudo de coorte, analisando registos de dados de quase 4,3 milhões de mulheres grávidas e dos seus filhos entre 2000 e 2020.
Eles compararam as taxas de autismo entre grupos, ou “coortes”, como o grupo de crianças cujas mães tiveram epilepsia e tomaram topiramato durante a gravidez, o grupo de crianças cujas mães tiveram epilepsia, mas não tomaram medicação anticonvulsivante e o grupo de crianças cujas mães não tinham epilepsia nem tomavam medicamentos anticonvulsivantes.
Para que este tipo de estudo produza resultados significativos, é importante que as coortes sejam “basicamente semelhantes”, disse Hooker.
Mas Hooker disse que as coortes eram “tão mal combinadas” que era “impossível” tirar uma conclusão sobre o topiramato e a prevalência do autismo. “Isso deu aos autores uma saída para descartar qualquer relação encontrada entre o topiramato na gravidez e o TEA”, disse ele.
Por exemplo, as mães com epilepsia no grupo do topiramato apresentaram taxas mais elevadas de tabagismo, uso de drogas ilícitas e uso de outras prescrições em comparação com as mães do grupo que tiveram epilepsia, mas não tomaram medicamentos anticonvulsivantes.
Os investigadores poderiam ter controlado estas diferenças retirando do seu conjunto de dados as mulheres que fumavam ou usavam drogas ilícitas – e ainda assim teriam tido uma amostra suficientemente grande para obter resultados estatísticos significativos.
Mas eles não fizeram isso, disse Hooker. “Em vez disso, eles escolheram ‘modelar seu caminho’ para sair de um relacionamento usando muitas covariáveis que não foram controladas.”
Por outras palavras, os investigadores “turvaram as águas”, acrescentando variáveis adicionais que poderiam culpar por causar o aumento do risco de autismo, disse ele, deixando o topiramato fora de perigo.
“É realmente uma pena”, disse Hooker, porque é “muito vital ter informações claras sobre a relação do topiramato com o TEA”.
A principal autora do estudo, Dra. Sonia Hernández-Díaz, discordou de Hooker.
Hernández-Díaz – que até 2023 foi consultora de métodos da Johnson & Johnson para estudos de gravidez – disse ao The Defender por e-mail que ela e sua equipe desenvolveram seu estudo “para avaliar se o medicamento anticonvulsivante teve efeito sobre o risco de TEA .”
De acordo com Hernández-Díaz, os pesquisadores realizaram um estudo de coorte em vez de um estudo de caso-controle porque “tiveram a oportunidade de analisar os dados como uma coorte (ou seja, usar todas as informações) e porque um estudo de caso-controle ad hoc seria mais propenso a vieses (por exemplo, seleção de controles e viés de recordação da exposição pré-natal).
Hooker disse que não concordava com a avaliação de Hernández-Díaz sobre os estudos de caso-controle. “Acho que ela introduziu preconceitos ao fazer o estudo de coorte.”
Hernández-Díaz também disse que ela e sua equipe “tentaram criar mais homogeneidade entre os grupos de tratamento, ajustando muitos fatores”.
Quando questionado sobre porque não eliminaram as mulheres que fumavam ou usavam drogas ilícitas do seu conjunto de dados para que pudessem fazer comparações mais limpas, Hernández-Díaz disse que um ensaio clínico randomizado sobre medicamentos anticonvulsivantes não seria restrito a não fumantes.