Selon les auteurs d’une nouvelle étude, le topiramate, un médicament contre les crises d’épilepsie, pris par les femmes enceintes ne semble pas augmenter le risque que leurs enfants développent des troubles du spectre autistique (TSA).

Cependant, Brian Hooker, docteur en sciences et directeur scientifique de Children’s Health Defense (CHD), a remis en question les résultats de l’étude et s’est demandé si les chercheurs n’avaient pas manipulé les données de manière à obscurcir un lien possible.

“Cette étude est fondamentalement erronée”, a déclaré M. Hooker, dont l’un des enfants est atteint d’autisme, au journal The Defender. “On a l’impression qu’ils ont conçu une étude pour ne pas trouver de choses.

Des chercheurs de la Harvard T.H. Chan School of Public Health ont analysé les dossiers médicaux de mères épileptiques qui prenaient du topiramate, afin de déterminer si ce médicament augmentait le risque d’autisme chez leurs enfants.

Le topiramate, vendu par Janssen Pharmaceuticals, filiale de Johnson & Johnson, sous la marque “Topamax“, est également prescrit pour traiter les migraines, les troubles bipolaires et la gestion du poids.

Les chercheurs ont comparé les dossiers des mères [qui prenaient du topiramate] avec ceux de mères épileptiques qui prenaient deux autres médicaments contre l’épilepsie – la lamotrigine et le valproate de sodium – et avec ceux de mères épileptiques qui ne prenaient aucun médicament contre l’épilepsie.

Les données des chercheurs, publiées le 21 mars dans The New England Journal of Medicine,a d’abord montré que les enfants exposés in utero au topiramate avaient un taux d’incidence d’autisme de 6,2 % à l’âge de 8 ans, soit 2 % de plus que les enfants nés de mères épileptiques qui n’avaient pas pris d’anticonvulsivants pendant leur grossesse.

Cependant, après avoir ajusté leur modèle statistique pour tenir compte d’autres facteurs de risque possibles – appelés “variables confusionnelles” – qui, selon les chercheurs, pourraient être associés à la fois à l’utilisation de médicaments anticonvulsivants et au diagnostic de TSA chez l’enfant, les données n’ont plus montré que le topiramate semblait augmenter le risque de TSA chez l’enfant lorsqu’il était exposé pendant la période prénatale.

M. Hooker a critiqué la méthodologie. Selon lui, les chercheurs auraient pu réaliser ce que l’on appelle une étude cas-témoins pour les aider à évaluer clairement s’il existait un lien entre le topiramate et les TSA, mais ils ne l’ont pas fait.

Au lieu de cela, les chercheurs de Harvard ont réalisé ce que l’on appelle une étude de cohorte en examinant les données de près de 4,3 millions de femmes enceintes et de leurs enfants entre 2000 et 2020.

Ils ont comparé les taux d’autisme entre des groupes, ou “cohortes”, tels que le groupe d’enfants dont les mères étaient épileptiques et avaient pris du topiramate pendant la grossesse, le groupe d’enfants dont les mères étaient épileptiques mais n’avaient pas pris de médicaments contre l’épilepsie et le groupe d’enfants dont les mères n’étaient pas épileptiques et n’avaient pas pris de médicaments contre l’épilepsie.

Pour que ce type d’étude produise des résultats significatifs, il est important que les cohortes soient “fondamentalement similaires”, a déclaré M. Hooker.

Mais M. Hooker a déclaré que les cohortes étaient “si mal appariées” qu’il était “impossible” de tirer une conclusion sur le topiramate et la prévalence de l’autisme. “Cela a permis aux auteurs de rejeter toute relation entre le topiramate pendant la grossesse et les TSA”, a-t-il déclaré.

Par exemple, les mères épileptiques du groupe topiramate présentaient des taux plus élevés de tabagisme, de consommation de drogues illicites et d’utilisation d’autres prescriptions que les mères du groupe épileptique n’ayant pas pris d’antiépileptiques.

Les chercheurs auraient pu tenir compte de ces différences en excluant de leur échantillon les femmes qui fumaient ou consommaient des drogues illicites, ce qui leur aurait permis de disposer d’un échantillon suffisamment important pour obtenir des résultats statistiques significatifs.

Mais ce n’est pas ce qu’ils ont fait, a déclaré M. Hooker. Au lieu de cela, ils ont choisi de “modéliser leur sortie” d’une relation en utilisant de nombreuses covariables qui n’ont pas été contrôlées.

En d’autres termes, les chercheurs ont “brouillé les pistes” en ajoutant d’autres variables qu’ils pourraient accuser d’être à l’origine de l’augmentation du risque d’autisme, a-t-il déclaré, laissant le topiramate hors de cause.

“C’est vraiment dommage”, a déclaré M. Hooker, car il est “essentiel de disposer d’informations claires sur la relation entre le topiramate et les TSA”.

L’auteur principal de l’étude, le Dr Sonia Hernández-Díaz, n’est pas d’accord avec M. Hooker.

Mme Hernández-Díaz – qui, jusqu’en 2023, était consultante en méthodes pour Johnson & Johnson dans le cadre d’études sur la grossesse – a déclaré par courriel au Defender qu’elle et son équipe avaient conçu leur étude “pour évaluer si le médicament antiépileptique avait un effet sur le risque de TSA”.

Selon Mme Hernández-Díaz, les chercheurs ont réalisé une étude de cohorte plutôt qu’une étude cas-témoins parce qu’ils “avaient la possibilité d’analyser les données en tant que cohorte (c’est-à-dire d’utiliser toutes les informations) et parce qu’une étude cas-témoins ad hoc serait davantage sujette à des biais (par exemple, la sélection des témoins et le biais de rappel de l’exposition prénatale)”.

M. Hooker a déclaré qu’il n’était pas d’accord avec l’évaluation faite par Mme Hernández-Díaz des études cas-témoins. “Je pense qu’elle a plutôt introduit des biais en réalisant une étude de cohorte.

Mme Hernández-Díaz a également déclaré qu’elle et son équipe “ont essayé de créer une plus grande homogénéité entre les groupes de traitement en ajustant de nombreux facteurs”.

Lorsqu’on lui a demandé pourquoi il n’avait pas éliminé les femmes qui fumaient ou consommaient des drogues illicites de son ensemble de données afin de pouvoir effectuer des comparaisons plus nettes, Mme Hernández-Díaz a répondu qu’un essai clinique randomisé sur des médicaments contre les crises d’épilepsie ne serait pas limité aux non-fumeuses.

Plus de 100 familles intentent des actions en justice pour des malformations congénitales

Le topiramate est au centre d’une controverse depuis plus de dix ans.

La recherche montre que l’exposition prénatale au topiramate peut entraîner la naissance de bébés plus petits que prévu pour leur âge gestationnel et peut également causer des malformations congénitales, en particulier des fentes orales.

En 2013, plus de 130 familles ont intenté des actions en justice contre Janssen, alléguant que l’entreprise n’avait pas averti les femmes et leurs médecins des risques liés à l’utilisation du médicament pendant la grossesse.

En outre, en 2010, deux autres filiales de Johnson & Johnson ont été contraintes de payer plus de 81 millions de dollars pour avoir illégalement fait la promotion du Topamax pour des applications en dehors de l’étiquetage.

Le Royaume-Uni lance un examen de la sécurité du topiramate

En juillet 2022, le gouvernement britannique a lancé un nouvel examen de la sécurité du topiramate après que des chercheurs nordiques eurent établi, plus tôt dans l’année, un lien entre l’exposition prénatale au topiramate et un risque accru de TSA, de déficience intellectuelle et de troubles du développement neurologique.

Les chercheurs nordiques, qui ont publié leurs résultats dans la revue JAMA Neurology, ont analysé les données de santé de 4,5 millions de paires mère-enfant.

Ils ont constaté un “risque clair de développement neurologique défavorable” chez les enfants exposés au topiramate pendant la période prénatale, en particulier lorsque la mère prenait des doses de 100 milligrammes ou plus par jour, ont-ils déclaré.

La récente étude de Harvard semble être une réponse à l’étude nordique, a déclaré M. Hooker. “C’est un écho.”

Par exemple, le titre du communiqué de presse de l’étude de Harvard minimise le lien possible en disant que le topiramate “n’augmente peut-être pas” le risque de TSA chez les enfants.

“C’est un peu comme s’ils utilisaient des mots détournés”. M. Hooker a déclaré : “pour se couvrir avec cette étude très imparfaite”.

L’étude semble envoyer le message suivant : “Il n’y aucun problème ici aux États-Unis, alors n’arrêtez pas de prendre vos médicaments”, a-t-il ajouté.

La coauteure de l’étude, Kathryn Gray, M.D., Ph.D., est consultante auprès de Janssen Global Services.

À part elle et Hernández-Díaz, les auteurs de l’étude n’ont révélé aucun lien avec Johnson & Johnson ou ses filiales.

Mme Hernández-Díaz a déclaré que son travail de consultante pour Johnson & Johnson n’avait nécessité que quelques heures et peu d’argent, et qu’il n’avait eu aucune incidence sur la conception, l’analyse ou l’interprétation des résultats de l’étude. “Même si j’avais eu des préjugés inconscients, mes coauteurs ne m’auraient pas permis de mal interpréter les résultats”, a-t-elle déclaré.

Elle a déclaré qu’il était possible que les résultats de l’étude du NEJM ne soient pas corrects, mais si c’était le cas, elle ne pensait pas que cela était dû à une mauvaise conception de l’étude. Elle a précisé que c’est elle qui a émis l’hypothèse que le topiramate augmenterait le risque de TSA. “Je peux me tromper et faire des erreurs, mais j’essaie de trouver la vérité. “

Mme Hernández-Díaz a également déclaré que c’est grâce à ses recherches que les preuves scientifiques de l’impact du topiramate sur les fentes orales ont été apportées.

L’étude a bénéficié d’une subvention de l’Institut national de la santé mentale.

Cet article a été mis à jour pour préciser que la consultance de Mme Hernández-Díaz auprès de Johnson & Johnson ne représentait qu’un temps et une rémunération minimes et qu’elle était une chercheuse clé dans la découverte du lien entre le topiramate et les fentes orales.