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Secondo gli autori di un nuovo studio, il topiramato, un farmaco antiepilettico, se assunto da donne in gravidanza, non sembra aumentare il rischio che i loro figli sviluppino un disturbo dello spettro autistico (ASD).
Tuttavia, il Dr. Brian Hooker, responsabile scientifico di Children’s Health Defense (CHD), ha messo in dubbio i risultati dello studio e si è chiesto se i ricercatori non abbiano manipolato i dati in modo da offuscare una possibile connessione.
“Questo studio è fondamentalmente errato”, ha dichiarato a The Defender Hooker, che ha un figlio affetto da autismo. “Sembrerebbe che abbiano progettato uno studio per non trovare nulla”.
I ricercatori della Harvard T.H. Chan School of Public Health hanno analizzato le cartelle cliniche di madri con epilessia che assumevano topiramato, cercando di determinare se il farmaco aumentasse il rischio di autismo dei loro figli.
Il topiramato – venduto dalla Janssen Pharmaceuticals, consociata di Johnson & Johnson, con il marchio “Topamax” – viene prescritto anche per trattare l’emicrania, il disturbo bipolare e la gestione del peso.
I ricercatori hanno confrontato le cartelle cliniche delle madri con quelle di madri con epilessia che assumevano altri due farmaci antiepilettici – lamotrigina e valproato di sodio – e con quelle di madri con epilessia che non assumevano alcun farmaco antiepilettico.
I dati dei ricercatori, pubblicati il 21 marzo sul New England Journal of Medicine, inizialmente, mostravano che i bambini esposti in utero al topiramato avevano un tasso di incidenza dell’autismo del 6,2% all’età di 8 anni, il 2% in più rispetto ai bambini nati da madri epilettiche che non avevano assunto farmaci antiepilettici durante la gravidanza.
Tuttavia, dopo aver aggiustato il modello statistico per tener conto di altri possibili fattori di rischio – chiamati “variabili confondenti” – che i ricercatori ritenevano potessero essere associati sia all’uso di farmaci antiepilettici sia alla diagnosi di ASD nel bambino, i dati non hanno più mostrato che il topiramato sembrava aumentare il rischio di ASD nei bambini esposti prenatalmente.
Hooker ha criticato la metodologia. Ha detto che i ricercatori avrebbero potuto effettuare il cosiddetto studio caso-controllo per valutare chiaramente l’esistenza di una relazione tra topiramato e ASD, ma non l’hanno fatto.
I ricercatori di Harvard hanno invece condotto un cosiddetto studio di coorte, esaminando i dati di quasi 4,3 milioni di donne in gravidanza e dei loro figli dal 2000 al 2020.
Hanno confrontato i tassi di autismo tra gruppi, o “coorti”, come il gruppo di bambini le cui madri soffrivano di epilessia e assumevano topiramato durante la gravidanza, il gruppo di bambini le cui madri soffrivano di epilessia ma non assumevano farmaci antiepilettici e il gruppo di bambini le cui madri non soffrivano di epilessia né assumevano farmaci antiepilettici.
Affinché questo tipo di studio produca risultati significativi, è importante che le coorti siano “fondamentalmente simili”, ha detto Hooker.
Ma Hooker ha detto che le coorti erano “così poco simili” che era “impossibile” trarre una conclusione sul topiramato e la prevalenza dell’autismo. “Questo ha dato agli autori una ‘via d’uscita’ per respingere qualsiasi relazione trovata tra il topiramato in gravidanza e l’ASD”, ha detto.
Per esempio, le mamme con epilessia nel gruppo del topiramato mostravano tassi più elevati di tabagismo, uso di droghe illecite e uso di altri farmaci su prescrizione rispetto alle mamme del gruppo che aveva l’epilessia ma non aveva assunto farmaci antiepilettici.
I ricercatori avrebbero potuto controllare queste differenze escludendo dal loro set di dati le donne che fumavano o facevano uso di droghe illecite, e avrebbero comunque avuto un campione sufficientemente ampio per ottenere risultati statistici significativi.
Ma non l’hanno fatto, ha detto Hooker. “Invece, hanno scelto di ‘modellare’ la loro via d’uscita da una relazione utilizzando molte covariate che non erano controllate”.
In altre parole, i ricercatori hanno “confuso le acque” aggiungendo altre variabili a cui poter attribuire la responsabilità dell’aumento del rischio di autismo, scagionando il topiramato.
“È davvero un peccato”, ha detto Hooker, perché è di vitale importanza avere informazioni chiare sul rapporto del topiramato con l’ASD.
L’autrice principale dello studio, la dottoressa Sonia Hernández-Díaz, non è d’accordo con Hooker.
Hernández-Díaz – che fino al 2023 è stata consulente metodologica di Johnson & Johnson per gli studi sulla gravidanza – ha dichiarato a The Defender in un’e-mail che lei e il suo team hanno progettato il loro studio “per valutare se i farmaci antiepilettici avessero un effetto sul rischio di ASD”.
Secondo Hernández-Díaz, i ricercatori hanno condotto uno studio di coorte piuttosto che uno studio caso-controllo perché “avevano l’opportunità di analizzare i dati come coorte (cioè di utilizzare tutte le informazioni) e perché uno studio caso-controllo ad hoc sarebbe stato più soggetto a pregiudizi (ad esempio, la selezione dei controlli e il recall bias dell’esposizione prenatale)”.
Hooker ha detto di non essere d’accordo con la valutazione di Hernández-Díaz sugli studi caso-controllo. “Penso che abbia introdotto dei pregiudizi facendo invece uno studio di coorte”.
Hernández-Díaz ha anche detto che lei e il suo team “hanno cercato di creare una maggiore omogeneità tra i gruppi di trattamento aggiustando per molti fattori”.
Alla domanda sul perché non abbiano eliminato dal set di dati le donne che fumavano o facevano uso di droghe illecite, in modo da poter fare confronti più puliti, Hernández-Díaz ha risposto che uno studio clinico randomizzato sui farmaci antiepilettici non doveva limitarsi alle non fumatrici.
Più di 100 famiglie fanno causa per malformazioni congenite
Il topiramato è stato al centro di controversie per oltre un decennio.
Le ricerche dimostrano che l’esposizione prenatale al topiramato può causare la nascita di bambini più piccoli del previsto per la loro età gestazionale e può anche causare malformazioni congenite, in particolare fessure orali.
A partire dal 2013, più di 130 famiglie hanno intentato cause contro Janssen, sostenendo che l’azienda non ha avvertito le donne e i loro medici dei rischi del farmaco se utilizzato durante la gravidanza.
Inoltre, nel 2010 altre due filiali di Johnson & Johnson sono state costrette a pagare più di 81 milioni di dollari per aver promosso illegalmente il Topamax off-label.
Il Regno Unito avvia la revisione della sicurezza del topiramato
Nel luglio 2022 il governo britannico ha avviato una nuova revisione della sicurezza del topiramato dopo che, all’inizio dello stesso anno, alcuni ricercatori nordici avevano collegato l’esposizione prenatale al topiramato a un aumento del rischio di ASD, disabilità intellettiva e disturbi del neurosviluppo.
I ricercatori nordici, che hanno pubblicato i loro risultati su JAMA Neurology, hanno analizzato i dati sanitari di 4,5 milioni di coppie madre-bambino.
Hanno riscontrato un “chiaro rischio di sviluppo neurologico negativo” nei bambini esposti prenatalmente al topiramato, soprattutto quando la madre assumeva dosi di 100 milligrammi o più al giorno.
Il recente studio di Harvard sembra essere una risposta allo studio nordico, ha detto Hooker. “È un’eco”.
Ad esempio, il titolo del comunicato stampa dello studio di Harvard minimizzava il possibile collegamento affermando che il topiramato “potrebbe non” aumentare il rischio di ASD nei bambini.
“È quasi come se stessero usando delle “parole di circostanza””. Hooker ha detto: “per pararsi il didietro con questo studio molto problematico”.
Lo studio sembra voler dare il messaggio: “Non c’è niente da vedere qui negli Stati Uniti, quindi non smettete di prendere i farmaci”, ha aggiunto.
La Dott.ssa Kathryn Gray, coautrice dello studio, è consulente di Janssen Global Services.
A parte lei e Hernández-Díaz, gli autori dello studio non hanno rivelato alcun legame con Johnson & Johnson o con le sue filiali.
Hernández-Díaz ha dichiarato che la sua consulenza per Johnson & Johnson ha comportato solo poche ore e poco denaro, e non ha influito sulla progettazione, sull’analisi o sull’interpretazione dei risultati dello studio. “Anche se fossi stata inconsciamente prevenuta, i miei coautori non mi avrebbero permesso di interpretare male i risultati”, ha detto.
Ha detto che è possibile che i risultati dello studio del NEJM non siano corretti, ma se così fosse, non crede che sia a causa di un disegno di studio difettoso. Ha detto di essere stata lei a ipotizzare che il topiramato potesse aumentare il rischio di ASD. “Potrei sbagliarmi e commettere errori, ma cerco di trovare la verità”.
Anche Hernández-Díaz ha affermato che è stata la sua ricerca a produrre l’evidenza scientifica dell’impatto del topiramato sulle scissure orali.
Lo studio è stato sostenuto da una sovvenzione del National Institute of Mental Health (Istituto nazionale di salute mentale).
Questo articolo è stato aggiornato per chiarire che la consulenza di Hernández-Díaz per Johnson & Johnson è stata fatta per un tempo e un compenso minimi e che è stata una ricercatrice chiave nello scoprire il legame tra il topiramato e le lesioni orali.