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Um estudo publicado no International Journal of Cancer relacionou o uso prolongado ou recorrente de antibióticos no início da vida com um risco maior de desenvolver câncer colorretal (CCR) de início precoce (antes dos 50 anos ) e pólipos pré-cancerosos.
A equipe de pesquisa conjunta sino-britânica descobriu uma associação particularmente forte entre pessoas portadoras de uma forma defeituosa de um gene, FUT2.
O FUT2 normalmente regula o microbioma intestinal através do seu produto proteico, a fucosiltransferase 2.
Porém, a forma defeituosa do FUT2 está inativa, portanto, não gera a proteína. Esta deficiência tem sido implicada em outras formas de câncer além do CCR.
Detalhes do estudo
Os pesquisadores usaram uma pesquisa sobre o uso de antibióticos no início da vida e fatores atuais de vida ou estilo de vida para examinar indivíduos, com idades entre 40 e 69 anos, de um grande banco de dados de pacientes do Reino Unido. Os participantes foram recrutados entre 2006 e 2010 e acompanhados até fevereiro de 2022.
Os pacientes foram avaliados quanto a CCR e pólipos na ingestão inicial e durante o acompanhamento, com os casos caindo nas categorias prevalente (presente na avaliação inicial) ou incidente (durante o acompanhamento).
Entre os 113.256 participantes que atenderam aos critérios de inclusão do estudo estavam 165 casos de CCR (143 prevalentes e 22 incidentes) e 719 casos de adenoma colorretal pré-canceroso, ou pólipos.
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Os pesquisadores definiram o uso prolongado ou recorrente de antibióticos como o recebimento de mais de três prescrições de antibióticos por ano. Os fatores de vida/estilo de vida incluíram nível de escolaridade, história familiar de CCR e idade de maturidade sexual.
Os investigadores então classificaram os indivíduos de acordo com uma “pontuação de risco poligênico” alta (acima da média) ou baixa (abaixo da média), que combina os efeitos de fatores genéticos conhecidos por afetar o risco de CCR.
Os investigadores levantaram a hipótese de que os fatores que afetam o microbioma intestinal – especificamente o uso de antibióticos e fatores genéticos – podem trabalhar em conjunto para modificar o risco de CCR de início precoce.
Porque isso é importante
Graças a estratégias de rastreio eficazes, os casos de CCR em adultos com mais de 50 anos têm vindo a diminuir lentamente. No entanto, as taxas em pessoas com menos de 50 anos têm aumentado.
Alguns especialistas atribuem o aumento geral nos diagnósticos de CCR à dieta, a um risco “grande” ou a fatores ambientais e de estilo de vida atuais.
Mas a dieta, o exercício e a obesidade não podem explicar as diferenças entre os grupos etários com mais de 50 e menos de 50 anos.
As taxas de CCR entre os menores de 50 anos estão a aumentar entre 1-2% ao ano. Este número pode parecer pequeno. mas ao longo de 10 anos, um aumento anual de 2% significa um aumento global de 22%.
Com base nestes números, um artigo previu que, até 2030, entre 10-12% dos diagnósticos de câncer do cólon e 25% dos diagnósticos de câncer retal ocorrerão em pessoas com menos de 50 anos.
Resultados
O uso prolongado de antibióticos foi associado ao aumento do risco de CCR de início precoce quando os casos existentes e os que ocorreram durante o estudo foram analisados em conjunto, mas não para os casos que ocorreram durante o estudo.
As associações com CCR de início precoce foram muito mais fortes para indivíduos de alto risco genético, nos quais foram observados aumentos tanto para ocorrência prevalente mais incidente como apenas para casos incidentes.
Quando os indivíduos foram agrupados por risco genético baixo, médio e alto, os participantes dos grupos médio e superior tinham muito mais probabilidade de desenvolver CCR de início precoce do que aqueles do grupo mais baixo.
Com base nestas descobertas preliminares, seria de esperar que os indivíduos com maior risco genético combinado e exposição a antibióticos tivessem o maior risco de desenvolver CCR de início precoce, e foi isso que os investigadores descobriram. Juntos, esses fatores aumentaram o risco de início precoce em mais de 200%.
As associações entre genes, exposição a antibióticos e pólipos seguiram padrões semelhantes. O uso de antibióticos a longo prazo foi associado a taxas mais elevadas de casos incidentes e prevalentes combinados, independentemente do risco genético, mas não de casos incidentes.
A conexão do pólipo foi mais forte em indivíduos portadores de uma variação específica do gene FUT2.
Forças e fraquezas
Segundo os autores, este foi o primeiro estudo a examinar a ligação entre o uso precoce de antibióticos e o CCR de início precoce. O uso de um extenso conjunto de dados permitiu-lhes encontrar diferenças pequenas, mas estatisticamente significativas, entre grupos com alto e baixo uso de antibióticos, e entre indivíduos com genética e histórias familiares variadas.
A principal fraqueza era a dependência de memórias de acontecimentos de 30 e 40 anos que, na ausência de uma condição crônica que exija tratamento com antibióticos – por exemplo, acne ou amigdalite – normalmente não são memoráveis.
Embora perguntas sobre estilo de vida tenham sido incluídas na pesquisa de ingestão, os pesquisadores não conseguiram igualar ou comparar os grupos de estudo com base no estilo de vida e na dieta no momento do uso do antibiótico.
Uma vez que a dieta, o estilo de vida e o uso de antibióticos estão correlacionados com a saúde ou a doença, as crianças que tomam antibióticos podem já estar em maior risco de desenvolver CCR ou pólipos de início precoce – independentemente de tomarem antibióticos.
FUT2 e o microbioma
O CCR é a segunda principal causa de morte por câncer nos EUA, com aproximadamente 147.950 diagnósticos e 53.200 mortes em 2020. Isto inclui 17.930 casos e 3.640 mortes (12% e 7%, respectivamente) em indivíduos com menos de 50 anos.
Fatores hereditários, genéticos e ambientais contribuem para o CCR, conforme mostra a Figura 1.
A conexão entre os níveis do gene FUT2 ativo, o microbioma intestinal e os crescimentos colorretais pré-cancerosos e malignos está bem estabelecida.
O microbioma intestinal compreende grandes populações de microrganismos que interagem com as células hospedeiras para regular a utilização de energia, o metabolismo e as respostas imunológicas. A sequenciação genética revelou alterações no microbioma associado ao CCR e em espécies bacterianas específicas envolvidas no cancro, incluindo algumas, como a E. coli, que quando desequilibradas podem causar uma série de problemas de saúde.
Aproximadamente 80% dos humanos carregam um gene funcional FUT2 , o precursor da enzima fucosiltransferase 2 que regula o microbioma intestinal. FUT2 adiciona açúcar, fucose, ao muco do trato digestivo para ajudar a manter as bactérias intestinais saudáveis.
Os 20% dos humanos que não possuem cópias funcionais deste gene e, portanto, não possuem a proteína fucosiltransferase-2, têm maior suscetibilidade à colonização bacteriana e viral comum, incluindo infecções respiratórias virais, úlceras estomacais e “infecções estomacais”.
O FUT2 subexpresso também tem sido associado à doença de Crohn e à colangite esclerosante, ou inflamação dos ductos biliares.
Os níveis de FUT2 são baixos em tumores colorretais, enquanto níveis mais elevados impedem a propagação do CCR e se correlacionam com o aumento da sobrevida dos pacientes. Os ratos de teste sem o gene FUT2 desenvolvem naturalmente tumores agressivos.
A ligação entre antibióticos e câncer representa um enigma médico porque os antibióticos são considerados medicamentos essenciais. De uma forma indireta, no entanto, a ligação revelou possíveis formas de prevenir ou tratar o CCR através da manipulação não invasiva do microbioma na fase pré-cancerosa ou do pólipo.