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Uno studio pubblicato sull’International Journal of Cancer ha messo in relazione l’uso prolungato o ricorrente di antibiotici all’inizio della vita con un rischio più elevato di sviluppare un cancro del colon-retto (CRC) precoce (prima dei 50 anni) e polipi precancerosi.
Il team di ricerca congiunto cinese-britannico ha trovato un’associazione particolarmente forte tra le persone portatrici di una forma difettosa di un gene, FUT2.
Il gene FUT2 normalmente regola il microbioma intestinale attraverso il suo prodotto proteico, la fucosiltransferasi 2.
Tuttavia, la forma difettosa di FUT2 è inattiva, quindi non genera la proteina. Questa carenza è stata implicata in forme di cancro diverse dal CRC.
Dettagli dello studio
I ricercatori hanno utilizzato un sondaggio sull’uso di antibiotici nei primi anni di vita e su fattori di vita o di stile di vita attuali per esaminare soggetti di età compresa tra i 40 e i 69 anni, provenienti da un ampio database di pazienti del Regno Unito. I partecipanti sono stati reclutati tra il 2006 e il 2010 e seguiti fino a febbraio 2022.
I pazienti sono stati valutati per CRC e polipi all’assunzione iniziale e durante il follow-up, con casi che rientravano nelle categorie prevalenti (presenti alla valutazione iniziale) o incidenti (durante il follow-up).
Tra i 113.256 partecipanti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione dello studio vi erano 165 casi di CRC (143 prevalenti e 22 incidenti) e 719 casi di adenoma colorettale precanceroso, o polipi.
I ricercatori hanno definito l’uso di antibiotici a lungo termine o ricorrente come l’aver ricevuto più di tre prescrizioni di antibiotici all’anno. I fattori legati alla vita e allo stile di vita includevano il livello di istruzione, la storia familiare di CRC e l’età della maturità sessuale.
I ricercatori hanno quindi classificato i soggetti in base al “punteggio di rischio poligenico” alto (superiore alla media) o basso (inferiore alla media), che combina gli effetti dei fattori genetici noti come influenti per il rischio di CRC.
I ricercatori hanno ipotizzato che i fattori che influenzano il microbioma intestinale, in particolare l’uso di antibiotici e i fattori genetici, possano agire insieme per modificare il rischio di CRC precoce.
Perché questo è importante
Grazie a efficaci strategie di screening, i casi di CRC negli adulti sopra i 50 anni sono in lento calo. Tuttavia, i tassi nelle persone sotto i 50 anni sono in aumento.
Alcuni esperti attribuiscono l’aumento complessivo delle diagnosi di CRC alla dieta, a un rischio “importante”, o a fattori ambientali e allo stile di vita attuale.
Ma la dieta, l’esercizio fisico e l’obesità non possono spiegare le differenze tra i gruppi di età superiore e inferiore ai 50 anni.
I tassi di CRC tra i giovani sotto i 50 anni stanno crescendo dell’1-2% all’anno. Questo numero può sembrare piccolo, ma in 10 anni, un aumento annuale del 2% significa un aumento complessivo del 22%.
Sulla base di questi dati, uno studio ha previsto che entro il 2030 il 10-12% delle diagnosi di cancro al colon e il 25% di quelle di cancro al retto avverranno in persone di età inferiore ai 50 anni.
Risultati
L’uso di antibiotici a lungo termine è stato associato a un aumento del rischio di CRC precoce quando i casi esistenti e quelli verificatisi durante lo studio sono stati analizzati insieme, ma non per i casi verificatisi durante lo studio.
Le associazioni con l’insorgenza precoce del CRC erano molto più forti per i soggetti ad alto rischio genetico, nei quali sono stati osservati aumenti sia per i casi prevalenti-più-incidenti che per i soli casi incidenti.
Quando i soggetti sono stati ulteriormente raggruppati in base al rischio genetico basso, medio e alto, i partecipanti dei gruppi medio e alto avevano molte più probabilità di sviluppare un CRC ad insorgenza precoce rispetto a quelli del gruppo più basso.
Sulla base di questi risultati preliminari, ci si aspetterebbe che i soggetti con il più alto rischio genetico combinato con l’esposizione agli antibiotici abbiano il più alto rischio di sviluppare un CRC precoce, e questo è ciò che i ricercatori hanno riscontrato. Insieme, questi fattori aumentavano il rischio di insorgenza precoce di oltre il 200%.
Le associazioni tra geni, esposizione agli antibiotici e polipi seguivano schemi simili. L’uso di antibiotici a lungo termine è stato collegato a tassi più elevati per i casi incidenti e prevalenti combinati, indipendentemente dal rischio genetico, ma non per i casi incidenti.
Il legame con i polipi era più forte nei soggetti portatori di una specifica variazione del gene FUT2.
Punti di forza e di debolezza
Secondo gli autori, il loro è il primo studio che esamina il nesso tra l’uso di antibiotici nelle prime fasi della vita e l’insorgenza precoce del CRC. L’uso di un’ampia serie di dati ha permesso di trovare differenze piccole ma statisticamente significative tra gruppi ad alto e basso uso di antibiotici e tra soggetti con diverse storie genetiche e familiari.
Il principale punto debole è stato il ricorso a ricordi di 30-40 anni fa di eventi che, in assenza di una patologia cronica che richieda un trattamento antibiotico – ad esempio, acne o tonsillite – non sono tipicamente memorabili.
Sebbene le domande sullo stile di vita fossero incluse nel sondaggio di assunzione, i ricercatori non sono stati in grado di abbinare o confrontare i gruppi di studio sulla base dello stile di vita e della dieta al momento dell’uso degli antibiotici.
Poiché la dieta, lo stile di vita e l’uso di antibiotici sono correlati alla salute o alla malattia, i bambini che assumono antibiotici potrebbero già essere più a rischio di sviluppare CRC o polipi precoci, indipendentemente dall’assunzione di antibiotici.
Il gene FUT2 e il microbioma
Il CRC è la seconda causa di morte per cancro negli Stati Uniti, con circa 147.950 diagnosi e 53.200 decessi nel 2020. Questo dato comprende 17.930 casi e 3.640 decessi (rispettivamente il 12% e il 7%) in soggetti di età inferiore ai 50 anni.
I fattori ereditari, genetici e ambientali contribuiscono alla formazione del CRC, come illustrato nella Figura 1.
La connessione tra i livelli del gene FUT2 attivo, il microbioma intestinale e le crescite precancerose e maligne del colon-retto è ben consolidata.
Il microbioma intestinale comprende ampie popolazioni di microrganismi che interagiscono con le cellule dell’ospite per regolare l’utilizzo dell’energia, il metabolismo e le risposte immunitarie. Il sequenziamento genico ha rivelato cambiamenti nel microbioma associati al CRC e specie batteriche specifiche coinvolte nel cancro, tra cui alcune, come l’Escherichia coli, che quando non sono in equilibrio possono causare una serie di problemi di salute.
Circa l’80% degli esseri umani è portatore di un gene FUT2 funzionale, il precursore dell’enzima fucosiltransferasi 2 che regola il microbioma intestinale. Il gene FUT2 aggiunge uno zucchero, il fucosio, al muco del tratto digestivo per contribuire al mantenimento di batteri intestinali sani.
Il 20% degli esseri umani che non hanno copie funzionali di questo gene, e di conseguenza non hanno la proteina fucosiltransferasi-2, presenta una maggiore suscettibilità alle comuni colonizzazioni batteriche e virali, tra cui infezioni respiratorie virali, ulcere gastriche e “infezioni dello stomaco“.
Il gene FUT2 sottoespresso è stato anche collegato alla malattia di Crohn e alla colangite sclerosante, o infiammazione dei dotti biliari.
I livelli di FUT2 sono bassi nei tumori del colon-retto, mentre livelli più elevati bloccano la diffusione del CRC e sono correlati a una maggiore sopravvivenza dei pazienti. I topi da laboratorio privi del gene FUT2 sviluppano naturalmente tumori aggressivi.
Il legame tra antibiotici e cancro rappresenta un enigma medico perché gli antibiotici sono considerati farmaci essenziali. In modo indiretto, tuttavia, questa connessione ha rivelato possibili modi per prevenire o trattare il CRC attraverso la manipolazione non invasiva del microbioma allo stadio precanceroso o di polipo.