Un estudio publicado en la revista ‘International Journal of Cancer’ relaciona el consumo prolongado o recurrente de antibióticos a edades tempranas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal (CCR) de aparición precoz (antes de los 50 años) y pólipos precancerosos.
El equipo de investigación conjunto chino-británico halló una asociación especialmente fuerte entre las personas portadoras de una forma defectuosa de un gen, el FUT2.
FUT2 regula normalmente el microbioma intestinal a través de su producto proteínico, la fucosiltransferasa 2.
Sin embargo, la forma defectuosa de FUT2 es inactiva, por lo que no genera la proteína. Esta deficiencia se ha relacionado con otras formas de cáncer distintas del CCR.
Detalles del estudio
Los investigadores utilizaron una encuesta sobre el consumo de antibióticos en los primeros años de vida y los factores actuales de la vida o el estilo de vida para seleccionar a sujetos de entre 40 y 69 años de una gran base de datos de pacientes del Reino Unido. Los participantes fueron reclutados entre 2006 y 2010 y seguidos hasta febrero de 2022.
Se evaluó a los pacientes en busca de CCR y pólipos en la admisión inicial y durante el seguimiento, y los casos se clasificaron en las categorías de prevalentes (presentes en la evaluación inicial) o incidentes (durante el seguimiento).
Entre los 113.256 participantes que cumplían los criterios de inclusión del estudio había 165 casos de CCR (143 prevalentes y 22 incidentes) y 719 casos de adenoma colorrectal precanceroso, o pólipos.
Los investigadores definieron el uso prolongado o recurrente de antibióticos como el hecho de recibir más de tres recetas de antibióticos al año. Los factores relacionados con el estilo de vida incluían el nivel educativo, los antecedentes familiares de CCR y la edad de madurez sexual.
A continuación, los investigadores clasificaron a los sujetos según su “puntuación de riesgo poligénico” alta (por encima de la media) o baja (por debajo de la media), que combina los efectos de los factores genéticos que se sabe que afectan al riesgo de CCR.
Los investigadores plantearon la hipótesis de que los factores que afectan al microbioma intestinal -en concreto, el consumo de antibióticos y los factores genéticos- podrían actuar conjuntamente para modificar el riesgo de CCR de aparición temprana.
Por qué es importante
Gracias a unas estrategias de cribado eficaces, los casos de CCR en adultos mayores de 50 años han ido disminuyendo lentamente. Sin embargo, las tasas en personas menores de 50 años han ido en aumento.
Algunos expertos atribuyen el aumento global de los diagnósticos de CCR a la dieta, un riesgo “importante”, o a factores ambientales y del estilo de vida actual.
Pero la dieta, el ejercicio y la obesidad no pueden explicar las diferencias entre los grupos de más de 50 años y los de menos de 50.
Las tasas de CCR entre los menores de 50 años aumentan entre un 1% y un 2% al año. Esta cifra puede parecer pequeña. pero en 10 años, un aumento anual del 2% supone una subida global del 22%.
Basándose en estas cifras, un estudio predijo que para 2030, entre el 10 y el 12% de los diagnósticos de cáncer de colon y el 25% de los de cáncer de recto se producirán en personas menores de 50 años.
Resultados
El uso prolongado de antibióticos se asoció con un mayor riesgo de CCR de aparición temprana cuando se analizaron conjuntamente los casos existentes y los ocurridos durante el estudio, pero no para los casos ocurridos durante el estudio.
Las asociaciones con el CCR de aparición precoz fueron mucho más fuertes en los sujetos de alto riesgo genético, en los que se observaron aumentos tanto en los casos prevalentes más incidentes como en los casos incidentes únicamente.
Cuando los sujetos se agruparon además por riesgo genético bajo, medio y alto, los participantes de los grupos medio y alto tenían muchas más probabilidades de desarrollar CCR de aparición temprana que los del grupo más bajo.
A partir de estos resultados preliminares, cabría esperar que los sujetos con el mayor riesgo genético combinado con la exposición a antibióticos tuvieran el mayor riesgo de desarrollar CCR de aparición temprana, y esto es lo que descubrieron los investigadores. Juntos, estos factores aumentaban el riesgo de aparición precoz en más de un 200%.
Las asociaciones entre genes, exposición a antibióticos y pólipos siguieron patrones similares. El uso prolongado de antibióticos se relacionó con tasas más elevadas para los casos combinados incidentes y prevalentes, independientemente del riesgo genético, pero no para los casos incidentes.
La conexión con los pólipos era más fuerte en los individuos portadores de una variación específica del gen FUT2.
Puntos fuertes y débiles
Según los autores, el suyo es el primer estudio que examina la relación entre el consumo de antibióticos en los primeros años de vida y la aparición precoz del CCR. El uso de un amplio conjunto de datos les permitió hallar diferencias pequeñas pero estadísticamente significativas entre los grupos de alto y bajo consumo de antibióticos, y entre sujetos con distintos antecedentes genéticos y familiares.
El principal punto débil fue la dependencia de recuerdos de 30 y 40 años sobre acontecimientos que, en ausencia de una enfermedad crónica que requiera tratamiento antibiótico -por ejemplo, acné o amigdalitis-, no suelen ser memorables.
Aunque en la encuesta de consumo se incluyeron preguntas sobre el estilo de vida, los investigadores no pudieron emparejar o comparar los grupos de estudio en función del estilo de vida y la dieta en el momento del consumo de antibióticos.
Dado que la dieta, el estilo de vida y el uso de antibióticos se correlacionan con la salud o la enfermedad, los niños que toman antibióticos ya pueden tener un mayor riesgo de desarrollar CCR o pólipos de aparición temprana, independientemente de si toman antibióticos o no.
FUT2 y el microbioma
El CCR es la segunda causa de muerte por cáncer en EE.UU., con aproximadamente 147.950 diagnósticos y 53.200 muertes en 2020. Esto incluye 17.930 casos y 3.640 muertes (12% y 7%, respectivamente) en individuos menores de 50 años.
Los factores hereditarios, genéticos y ambientales contribuyen al CCR, como se muestra en la figura 1.
La conexión entre los niveles del gen FUT2 activo, el microbioma intestinal y los crecimientos colorrectales tanto precancerosos como malignos está bien establecida.
El microbioma intestinal comprende grandes poblaciones de microorganismos que interactúan con las células del huésped para regular la utilización de la energía, el metabolismo y las respuestas inmunitarias. La secuenciación genética ha revelado cambios en el microbioma asociados al CCR, así como especies bacterianas específicas implicadas en el cáncer, incluidas algunas, como E. coli, que cuando están desequilibradas pueden causar multitud de problemas de salud.
Aproximadamente el 80% de los humanos son portadores de un gen FUT2 funcional, precursor de la enzima fucosiltransferasa 2 que regula el microbioma intestinal. FUT2 añade un azúcar, la fucosa, a la mucosa del tubo digestivo para ayudar a mantener la salud de las bacterias intestinales.
El 20% de los seres humanos que carecen de copias funcionales de este gen y, por tanto, de la proteína fucosiltransferasa-2, presentan una mayor susceptibilidad a la colonización bacteriana y vírica común, incluidas las infecciones respiratorias víricas, las úlceras de estómago y las “chinches estomacales“.
La baja expresión de FUT2 también se ha relacionado con la enfermedad de Crohn y la colangitis esclerosante, o inflamación de los conductos biliares.
Los niveles de FUT2 son bajos en los tumores colorrectales, mientras que unos niveles más altos detienen la propagación del CCR y se correlacionan con una mayor supervivencia de los pacientes. Los ratones de experimentación que carecen del gen FUT2 desarrollan de forma natural tumores agresivos.
La conexión entre antibióticos y cáncer representa un enigma médico porque los antibióticos se consideran medicamentos esenciales. Sin embargo, de forma indirecta, la conexión ha descubierto posibles formas de prevenir o tratar el CCR mediante la manipulación no invasiva del microbioma en la fase precancerosa o de pólipo.