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Une étude publiée dans l’International Journal of Cancer a établi un lien entre l’utilisation prolongée ou récurrente d’antibiotiques au début de la vie et un risque plus élevé de développer un cancer colorectal précoce (avant l’âge de 50 ans) et des polypes précancéreux.
L’équipe de recherche mixte sino-britannique a constaté une association particulièrement forte chez les personnes porteuses d’une forme défectueuse d’un gène, le FUT2.
FUT2 régule normalement le microbiome intestinal par le biais de sa protéine, la fucosyltransférase 2.
Cependant, la forme défectueuse de FUT2 est inactive et ne génère donc pas la protéine. Cette carence a été impliquée dans des formes de cancer autres que le cancer colorectal.
Détails de l’étude
Les chercheurs ont utilisé une enquête sur l’utilisation d’antibiotiques au début de la vie et sur les facteurs actuels de la vie ou du mode de vie pour sélectionner des sujets âgés de 40 à 69 ans, à partir d’une grande base de données de patients du Royaume-Uni. Les participants ont été recrutés entre 2006 et 2010 et suivis jusqu’en février 2022.
Les patients ont été évalués pour le cancer colorectal (CCR) et les polypes lors de l’admission initiale et au cours du suivi, les cas étant classés dans les catégories prévalentes (présents lors de l’évaluation initiale) ou incidentes (au cours du suivi).
Parmi les 113 256 participants qui répondaient aux critères d’inclusion de l’étude, on comptait 165 cas de CCR (143 cas prévalents et 22 cas incidents) et 719 cas d’adénomes colorectaux précancéreux, ou polypes.
Les chercheurs ont défini l’utilisation à long terme ou récurrente d’antibiotiques comme le fait de recevoir plus de trois prescriptions d’antibiotiques par an. Les facteurs liés au mode de vie comprenaient le niveau d’éducation, les antécédents familiaux de CCR et l’âge de la maturité sexuelle.
Les chercheurs ont ensuite classé les sujets selon un “score de risque polygénique” élevé (supérieur à la moyenne) ou faible (inférieur à la moyenne), qui combine les effets des facteurs génétiques connus pour affecter le risque de CCR.
Les chercheurs ont émis l’hypothèse que les facteurs affectant le microbiome intestinal – en particulier l’utilisation d’antibiotiques et les facteurs génétiques – pourraient agir ensemble pour modifier le risque de CCR à un stade précoce.
Pourquoi c’est important
Grâce à des stratégies de dépistage efficaces, les cas de CCR chez les adultes de plus de 50 ans diminuent lentement. Toutefois, les taux chez les personnes de moins de 50 ans ont augmenté.
Certains experts attribuent l’augmentation globale des diagnostics de CCR à l’alimentation, un risque “majeur”, ou à des facteurs liés à l’environnement et au mode de vie actuel.
Mais le régime alimentaire, l’exercice physique et l’obésité ne peuvent expliquer les différences entre les groupes d’âge de plus de 50 ans et de moins de 50 ans.
Les taux de CCR chez les moins de 50 ans augmentent de 1 à 2 % par an. Ce chiffre peut sembler faible, mais sur 10 ans, une augmentation annuelle de 2 % signifie une augmentation globale de 22 %.
Sur la base de ces chiffres, un article prédit que d’ici 2030, entre 10 et 12 % des diagnostics de cancer du côlon et 25 % des diagnostics de cancer du rectum seront posés chez des personnes de moins de 50 ans.
Résultats
L’utilisation d’antibiotiques à long terme a été associée à un risque accru de CCR précoce lorsque les cas existants et ceux survenus pendant l’étude ont été analysés ensemble, mais pas pour les cas survenus pendant l’étude.
Les associations avec le CCR précoce étaient beaucoup plus fortes chez les sujets à haut risque génétique, chez lesquels des augmentations ont été observées à la fois pour les cas prévalents plus incidents et pour les cas incidents seulement.
Lorsque les sujets ont été regroupés selon un risque génétique faible, moyen ou élevé, les participants des groupes moyen et supérieur étaient beaucoup plus susceptibles de développer un CCR précoce que ceux du groupe le plus bas.
Sur la base de ces résultats préliminaires, on pourrait s’attendre à ce que les sujets présentant le risque génétique et l’exposition aux antibiotiques les plus élevés présentent le risque le plus élevé de développer un CCR précoce, et c’est ce que les chercheurs ont constaté. Ensemble, ces facteurs augmentent le risque d’apparition précoce de plus de 200 %.
Les associations entre les gènes, l’exposition aux antibiotiques et les polypes ont suivi des schémas similaires. L’utilisation à long terme d’antibiotiques était liée à des taux plus élevés pour les cas incidents et prévalents combinés, indépendamment du risque génétique, mais pas pour les cas incidents.
Le lien avec les polypes était le plus fort chez les individus porteurs d’une variation spécifique du gène FUT2.
Forces et faiblesses
Selon les auteurs, il s’agit de la première étude à examiner le lien entre l’utilisation d’antibiotiques au début de la vie et l’apparition précoce du cancer colorectal. L’utilisation d’un vaste ensemble de données leur a permis de trouver des différences faibles mais statistiquement significatives entre les groupes utilisant beaucoup ou peu d’antibiotiques, et entre des sujets ayant des antécédents génétiques et familiaux différents.
La principale faiblesse était de s’appuyer sur des souvenirs d’événements vieux de 30 ou 40 ans qui, en l’absence d’une maladie chronique nécessitant un traitement antibiotique – par exemple l’acné ou l’amygdalite – ne sont pas typiquement mémorables.
Bien que des questions sur le mode de vie aient été incluses dans l’enquête d’admission, les chercheurs n’ont pas été en mesure d’apparier ou de comparer les groupes d’étude sur la base du mode de vie et du régime alimentaire au moment de l’utilisation des antibiotiques.
Étant donné que l’alimentation, le mode de vie et l’utilisation d’antibiotiques sont en corrélation avec la santé ou la maladie, les enfants qui prennent des antibiotiques peuvent déjà être plus exposés au risque de développer un CCR précoce ou des polypes, qu’ils prennent ou non des antibiotiques.
FUT2 et le microbiome
Le cancer colorectal est la deuxième cause de décès par cancer aux États-Unis, avec environ 147 950 diagnostics et 53 200 décès en 2020. Ce chiffre comprend 17 930 cas et 3 640 décès (12% et 7%, respectivement) chez des personnes âgées de moins de 50 ans.
Des facteurs héréditaires, génétiques et environnementaux contribuent au CCR, comme le montre le graphique 1.
Le lien entre les niveaux du gène FUT2 actif, le microbiome intestinal et les tumeurs colorectales précancéreuses et malignes est bien établi.
Le microbiome intestinal comprend de grandes populations de micro-organismes qui interagissent avec les cellules de l’hôte pour réguler l’utilisation de l’énergie, le métabolisme et les réponses immunitaires. Le séquençage des gènes a révélé des modifications du microbiome associées au cancer colorectal, ainsi que des espèces bactériennes spécifiques impliquées dans le cancer, dont certaines, comme E. coli, qui, lorsqu’elles sont déséquilibrées, peuvent être à l’origine d’un grand nombre de problèmes de santé.
Environ 80 % des humains sont porteurs d’un gène FUT2 fonctionnel, précurseur de l’enzyme fucosyltransférase 2 qui régule le microbiome intestinal. FUT2 ajoute un sucre, le fucose, au mucus dans le tube digestif pour aider à maintenir des bactéries intestinales saines.
Les 20 % d’humains qui n’ont pas de copies fonctionnelles de ce gène, et donc pas de protéine fucosyltransférase-2, sont plus sensibles à la colonisation bactérienne et virale courante, notamment aux infections respiratoires virales, aux ulcères d’estomac et aux infections intestinales.
La sous-expression de FUT2 a également été associée à la maladie de Crohn et à la cholangite sclérosante, c’est-à-dire à l’inflammation des voies biliaires.
Les niveaux de FUT2 sont faibles dans les tumeurs colorectales, alors que des niveaux plus élevés freinent la propagation du cancer colorectal et sont en corrélation avec une augmentation de survie des patients. Les souris de test dépourvues du gène FUT2 développent naturellement des tumeurs agressives.
Le lien entre les antibiotiques et le cancer représente un dilemne médical car les antibiotiques sont considérés comme des médicaments essentiels. D’une manière détournée, cependant, le lien a permis de découvrir des moyens possibles de prévenir ou de traiter le CCR par la manipulation non invasive du microbiome au stade précancéreux ou du polype.