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Eine im International Journal of Cancer veröffentlichte Studie brachte die langfristige oder wiederholte Einnahme von Antibiotika in jungen Jahren mit einem höheren Risiko in Verbindung, im Frühstadium (vor dem 50. Lebensjahr) an Darmkrebs und präkanzerösen Polypen zu erkranken.
Das chinesisch-britische Forscherteam fand einen besonders starken Zusammenhang bei Menschen, die eine defekte Form eines Gens, FUT2, tragen.
FUT2 reguliert normalerweise das Darmmikrobiom durch sein Proteinprodukt, die Fucosyltransferase 2.
Die defekte Form von FUT2 ist jedoch inaktiv, d. h. sie bildet das Protein nicht. Dieser Mangel wird auch bei anderen Krebsarten als Darmkrebs vermutet.
Details der Studie
Die Forscher untersuchten Personen im Alter von 40 bis 69 Jahren aus einer großen britischen Patientendatenbank anhand einer Umfrage zum Antibiotikagebrauch in der Kindheit und zu aktuellen Lebens- und Lebensstilfaktoren. Die Teilnehmer wurden zwischen 2006 und 2010 rekrutiert und bis Februar 2022 verfolgt.
Die Patienten wurden bei der Erstaufnahme und bei der Nachuntersuchung auf Darmkrebs und Polypen untersucht, wobei die Fälle entweder in die Kategorien Prävalenz (bei der Erstuntersuchung vorhanden) oder Inzidenz (bei der Nachuntersuchung) eingeteilt wurden.
Unter den 113.256 Teilnehmern, die die Einschlusskriterien der Studie erfüllten, befanden sich 165 Fälle von Darmkrebs (143 prävalente und 22 inzidente Fälle) und 719 Fälle von präkanzerösen kolorektalen Adenomen oder Polypen.
Die Forscher definierten den langfristigen oder wiederholten Gebrauch von Antibiotika als Erhalt von mehr als drei Antibiotikaverordnungen pro Jahr. Zu den Lebens-/Lebensstilfaktoren gehörten das Bildungsniveau, die familiäre Vorbelastung mit CRC und das Alter bei der Geschlechtsreife.
Die Forscher stuften die Probanden dann nach einem hohen (überdurchschnittlichen) oder niedrigen (unterdurchschnittlichen) “polygenen Risikoscore” ein, der die Auswirkungen der genetischen Faktoren, die bekanntermaßen das Darmkrebsrisiko beeinflussen, kombiniert.
Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass Faktoren, die sich auf das Darmmikrobiom auswirken – insbesondere die Einnahme von Antibiotika und genetische Faktoren – zusammenwirken könnten, um das Risiko für ein frühes Auftreten von Darmkrebs zu verändern.
Warum dies wichtig ist
Dank wirksamer Vorsorgestrategien ist die Zahl der Darmkrebsfälle bei Erwachsenen über 50 Jahren langsam zurückgegangen. Die Raten bei Menschen unter 50 Jahren sind jedoch gestiegen.
Einige Experten führen den allgemeinen Anstieg der Darmkrebsdiagnosen auf die Ernährung, ein “großes” Risiko, oder auf Umwelt- und Lebensstilfaktoren zurück.
Aber Ernährung, Bewegung und Fettleibigkeit können die Unterschiede zwischen den Altersgruppen der über 50-Jährigen und der unter 50-Jährigen nicht erklären.
Die Darmkrebsrate bei den unter 50-Jährigen steigt jährlich um 1-2 %. Diese Zahl mag gering erscheinen. Aber über 10 Jahre bedeutet ein jährlicher Anstieg von 2 % einen Gesamtanstieg von 22 %.
Auf der Grundlage dieser Zahlen wurde in einem Papier vorhergesagt, dass bis 2030 zwischen 10-12 % der Darmkrebs- und 25 % der Enddarmkrebsdiagnosen bei Menschen unter 50 Jahren auftreten werden.
Ergebnisse
Die langfristige Einnahme von Antibiotika wurde mit einem erhöhten Risiko für ein frühes Auftreten von CRC in Verbindung gebracht, wenn bestehende Fälle und solche, die während der Studie auftraten, zusammen analysiert wurden, nicht jedoch für Fälle, die während der Studie auftraten.
Die Assoziationen mit dem frühzeitigen Auftreten von Darmkrebs waren bei Personen mit hohem genetischem Risiko viel stärker, bei denen ein Anstieg sowohl für die Prävalenz als auch für die Inzidenz zu beobachten war.
Bei einer weiteren Einteilung der Probanden nach niedrigem, mittlerem und hohem genetischen Risiko hatten die Teilnehmer der mittleren und oberen Gruppe eine wesentlich höhere Wahrscheinlichkeit, an einem früh auftretenden Darmkrebs zu erkranken, als die Teilnehmer der niedrigsten Gruppe.
Auf der Grundlage dieser vorläufigen Ergebnisse würde man erwarten, dass Personen mit dem höchsten kombinierten genetischen Risiko und Antibiotikaexposition das höchste Risiko für die Entwicklung eines früh auftretenden Darmkrebses haben, und genau das fanden die Forscher auch. Zusammengenommen erhöhten diese Faktoren das Risiko eines frühen Auftretens um mehr als 200 %.
Die Assoziationen zwischen Genen, Antibiotikaexposition und Polypen folgten ähnlichen Mustern. Die langfristige Einnahme von Antibiotika war unabhängig vom genetischen Risiko mit höheren Raten für die kombinierte Inzidenz- und Prävalenzrate verbunden, nicht jedoch für die Inzidenzfälle.
Der Zusammenhang mit den Polypen war am stärksten bei Personen, die eine bestimmte Variante des FUT2-Gens trugen.
Stärken und Schwächen
Nach Angaben der Autoren war dies die erste Studie, die den Zusammenhang zwischen der Einnahme von Antibiotika in der frühen Kindheit und dem Auftreten von Darmkrebs im Frühstadium untersuchte. Anhand eines umfangreichen Datensatzes konnten sie kleine, aber statistisch signifikante Unterschiede zwischen Gruppen mit hohem und niedrigem Antibiotikaverbrauch sowie zwischen Probanden mit unterschiedlichen genetischen Voraussetzungen und Familiengeschichten feststellen.
Der größte Schwachpunkt war die Tatsache, dass man sich auf die Erinnerungen von 30- und 40-Jährigen an Ereignisse stützte, an die man sich in der Regel nicht erinnert, wenn keine chronische Erkrankung vorliegt, die eine Antibiotikabehandlung erfordert, wie z. B. Akne oder Mandelentzündung.
Obwohl in der Erhebung über die Einnahme von Antibiotika auch Fragen zum Lebensstil gestellt wurden, konnten die Forscher die Studiengruppen nicht auf der Grundlage des Lebensstils und der Ernährung zum Zeitpunkt der Antibiotikaeinnahme vergleichen.
Da Ernährung, Lebensstil und Antibiotikagebrauch mit Gesundheit oder Krankheit korrelieren, haben Kinder, die Antibiotika einnehmen, möglicherweise bereits ein höheres Risiko, ein frühes CRC oder Polypen zu entwickeln – unabhängig davon, ob sie Antibiotika einnehmen.
FUT2 und das Mikrobiom
Darmkrebs ist die zweithäufigste Krebstodesursache in den USA, mit etwa 147.950 Diagnosen und 53.200 Todesfällen im Jahr 2020. Darin enthalten sind 17.930 Fälle und 3.640 Todesfälle (12 % bzw. 7 %) bei Personen, die jünger als 50 Jahre sind.
Wie in Abbildung 1 dargestellt, tragen erbliche, genetische und Umweltfaktoren zur Entstehung von Darmkrebs bei.
Der Zusammenhang zwischen der Menge des aktiven FUT2-Gens, dem Darmmikrobiom und präkanzerösen sowie bösartigen Darmwucherungen ist gut belegt.
Das Darmmikrobiom umfasst große Populationen von Mikroorganismen, die mit den Wirtszellen interagieren, um die Energienutzung, den Stoffwechsel und die Immunantwort zu regulieren. Die Gensequenzierung hat Veränderungen im Mikrobiom aufgezeigt, die mit Darmkrebs in Verbindung gebracht werden, sowie bestimmte Bakterienarten, die an Krebs beteiligt sind, darunter einige wie E. coli, die, wenn sie aus dem Gleichgewicht geraten, eine Vielzahl von Gesundheitsproblemen verursachen können.
Etwa 80 % der Menschen tragen ein funktionsfähiges FUT2-Gen, den Vorläufer des Enzyms Fucosyltransferase 2, das das Darmmikrobiom reguliert. FUT2 fügt dem Schleim im Verdauungstrakt einen Zucker, Fukose, hinzu und trägt so zur Erhaltung gesunder Darmbakterien bei.
Die 20 % der Menschen, denen funktionale Kopien dieses Gens und damit das Fucosyltransferase-2-Protein fehlen, sind anfälliger für eine häufige bakterielle und virale Besiedlung, einschließlich viraler Atemwegsinfektionen, Magengeschwüre und “Magenbeschwerden“.
Eine zu geringe Ausprägung von FUT2 wurde auch mit Morbus Crohn und sklerosierender Cholangitis, einer Entzündung der Gallengänge, in Verbindung gebracht.
Die FUT2-Konzentration in kolorektalen Tumoren ist niedrig, während höhere Konzentrationen die Ausbreitung des kolorektalen Karzinoms aufhalten und mit einer höheren Überlebensrate der Patienten korrelieren. Testmäuse, denen das FUT2-Gen fehlt, entwickeln natürlich aggressive Tumore.
Der Zusammenhang zwischen Antibiotika und Krebs stellt ein medizinisches Rätsel dar, da Antibiotika als unentbehrliche Arzneimittel gelten. Auf Umwegen hat diese Verbindung jedoch Möglichkeiten zur Vorbeugung oder Behandlung von Darmkrebs durch nichtinvasive Manipulation des Mikrobioms im Stadium der Krebsvorstufe oder der Polypen aufgedeckt.