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Pacientes hospitalizados com COVID-19 tratados apenas com hidroxicloroquina (HCQ), ou HCQ mais o antibiótico azitromicina, tiveram mortalidade significativamente menor do que aqueles que não receberam os medicamentos, de acordo com um estudo divulgado este mês na New Microbes and New Infections.
Pesquisadores na Bélgica afirmaram que apenas 16,7% dos pacientes com COVID-19 que receberam HCQ, com ou sem azitromicina, morreram em 28 dias, em comparação com 25,9% entre aqueles que não tomaram HCQ – uma mortalidade 35% menor.
Após ajuste para diferenças de idade, o risco de morte ainda era 24% menor para pacientes hospitalizados tratados com HCQ.
O benefício de sobrevivência foi observado em todas as idades e foi estatisticamente significativo.
Os resultados apoiam a eficácia do HCQ e da azitromicina na melhoria dos resultados dos pacientes hospitalizados com COVID-19. Isto contrasta com estudos anteriores que utilizaram doses perigosamente elevadas de HCQ que não encontraram benefícios.
Quem participou do estudo?
Liderados pelo Dr. Gert Meeus, nefrologista do Hospital AZ Groeninge, Kortrijk, Bélgica, os pesquisadores coletaram dados de 16 de março a 20 de maio de 2020 – os primeiros meses da pandemia.
Eles compararam os resultados de 352 adultos positivos para COVID-19 tratados com HCQ, hospitalizados no Hospital AZ Groeninge, com os de 3.533 pacientes em toda a Bélgica que não receberam o medicamento.
Os pacientes tratados tiveram em média 69,7 anos versus 73,1 anos para o grupo controle. Embora esta diferença de idade favoreça os indivíduos mais jovens que enfrentam menos risco do vírus, este fator foi mais do que compensado pela maior incidência de pressão arterial elevada, diabetes, doenças hepáticas e pulmonares e imunidade enfraquecida no grupo de tratamento.
Os indivíduos tratados também eram mais obesos – um fator de risco da COVID-19 – com níveis mais baixos de oxigênio no sangue (sugerindo doença grave) e níveis mais elevados de proteína C reativa. A proteína C reativa é um marcador sanguíneo para inflamação e resultados ruins de COVID-19.
Durante os 28 dias após o tratamento inicial, 16,7% dos pacientes que receberam HCQ, isoladamente ou com azitromicina, morreram em comparação com 25,9% no grupo controle.
Como o HCQ foi administrado?
Para o estudo, 299 pacientes (85%) receberam HCQ mais azitromicina versus 53 que tomaram apenas HCQ. Os pesquisadores só prescreveram o antibiótico quando suspeitaram de pneumonia bacteriana. Os dados para HCQ sozinho e HCQ mais azitromicina foram combinados.
Os indivíduos receberam HCQ em duas doses de 400 miligramas no primeiro dia e duas doses de 200 miligramas nos dias dois a cinco.
Pacientes com menos de 75 anos receberam 500 miligramas de azitromicina durante cinco dias. Pacientes mais velhos tomaram 500 miligramas no dia 1 e 250 miligramas por dia durante quatro dias.
88% dos pacientes receberam o tratamento completo, mas 12% tomaram os medicamentos por menos tempo, a critério do cuidador, devido a efeitos colaterais ou por atingirem estado terminal.
Caso contrário, os efeitos colaterais observados em 197 pacientes foram leves e principalmente problemas estomacais. Um paciente teve alucinações e dois desenvolveram erupção cutânea.
Treze pacientes abandonaram o estudo devido a efeitos colaterais, incluindo 4 de 15 que desenvolveram anomalias no músculo cardíaco – apesar de um estudo anterior relatar uma associação entre HCQ e menor risco cardiovascular.
Nove pacientes desistiram devido a problemas digestivos. Um paciente desenvolveu um ritmo cardíaco anormal, mas não fatal, após o estudo, mas nenhum paciente tratado apresentou morte súbita ou batimento cardíaco irregular durante o estudo.
Como funcionam as drogas
O HCQ e a azitromicina trabalham juntos para eliminar o vírus COVID-19, mas os medicamentos podem beneficiar os pacientes de outras maneiras.
Ambas as drogas atuam no sistema imunológico de maneiras que podem suprimir a tempestade de citocinas da COVID-19, responsável por grande parte das doenças e mortes relacionadas à COVID-19.
A HCQ também pode prevenir coágulos sanguíneos em pacientes com COVID-19, enquanto a azitromicina pode prevenir infecções bacterianas não pulmonares adicionais.
A HCQ foi aprovada nos EUA em 1955 para tratar a malária, mas devido aos seus efeitos anti-inflamatórios também é prescrita a adultos para tratar doenças autoimunes como lúpus e artrite reumatoide.
Os efeitos colaterais mais graves – incluindo a retinopatia, que causa cegueira – ocorrem após anos de uso, enquanto os tratamentos para COVID-19 geralmente duram menos de uma semana.
A Organização Mundial da Saúde lista o HCQ como um “medicamento essencial” com base na sua “segurança, eficácia e relevância para a saúde pública”.
Estude os pontos fortes e fracos
Meeus planejou seu estudo e interpretou suas descobertas para incluir resultados que podem não ter apoiado a “segurança e eficácia” do HCQ.
Por exemplo, todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose de HCQ foram incluídos no grupo de tratamento, independentemente de terem concluído o estudo. Era improvável que uma dose de HCQ afetasse a sua sobrevivência, mas a inclusão de tais pacientes teria aumentado o número de mortalidade no grupo de tratamento, subestimando assim os benefícios de sobrevivência da HCQ.
A exclusão de pacientes muito doentes num estudo de sobrevivência tende a fazer com que os dados pareçam mais fortes porque invariavelmente ocorrem menos mortes entre indivíduos mais saudáveis. Meeus e colegas de trabalho não fizeram isso.
Os resultados de Meeus também provavelmente subestimaram os benefícios do tratamento com HCQ, analisando os pacientes apenas após a hospitalização, quando já estavam bastante doentes. Os especialistas em tratamento da COVID-19 sublinham a importância do tratamento antes que os pacientes atinjam esta fase.
Este estudo retrospectivo associou um desfecho atual (óbito) a um efeito anterior (receber HCQ). Os estudos retrospectivos são menos capazes de estabelecer a causalidade do que os estudos prospectivos que analisam primeiro a intervenção ou causa e só mais tarde os efeitos.
Outra potencial deficiência do estudo envolve as estatísticas que os investigadores escolheram para relatar os benefícios do HCQ. Uma redução nas mortes de 25,9% para 16,7% representa uma diminuição de 36,5%, mas o efeito é menor quando a sobrevivência, e não a morte, é o resultado medido.
Taxas de mortalidade de 25,9% e 16,7% significam que 83,3% dos pacientes tratados e 74,1% dos pacientes não tratados sobreviveram, com um benefício de sobrevida global inferior a 10%.
Relatar diferenças relativamente grandes entre dois números pequenos é uma estratégia comum para amplificar benefícios clínicos modestos.
Meeus não levou em conta os muitos estudos observacionais realizados por médicos como Didier Raoult, Vladimir Zelenko, Pierre Kory, Peter McCullough e outros usando HCQ com azitromicina e/ou zinco para tratar COVID-19 a partir de 2020 – alguns com práticas muito amplas — todos demonstrando benefícios significativos com o tratamento precoce.
Ele também não revisou ensaios clínicos randomizados de tratamento precoce ou muitos outros estudos que mostram benefícios claros do tratamento com HCQ.
Conclusão: resultados ‘notáveis’
Os autores descreveram os seus resultados como “notáveis”, uma vez que grandes estudos sobre HCQ durante o primeiro ano de pandemia não mostraram nenhum benefício.
No entanto, onde Meeus e colaboradores utilizaram HCQ em doses padrão, os ensaios anteriores utilizaram uma dose total quatro vezes superior, incluindo uma dose inicial sete vezes superior à dosagem máxima aprovada.
Por exemplo, os ensaios clínicos “Solidariedade” da OMS e “Recuperação” do Reino Unido utilizaram dosagens de HCQ que foram consideradas fatais.
De acordo com Meeus, outros estudos (veja aqui , aqui e aqui ) que usaram doses mais razoáveis de HCQ falharam porque não recrutaram indivíduos suficientes para mostrar um efeito estatisticamente significativo.
Um desses estudos encontrou uma redução de 44% na morte em 28 dias, mas incluiu muito poucos pacientes para poder reivindicar o benefício da HCQ.
Legenda da imagem: Porcentagem de pacientes que morreram no grupo HCQ (barras brancas) versus grupo sem HCQ (barras pretas) por faixa etária. Um benefício de sobrevivência foi observado em todas as faixas etárias. Embora cerca de 2,5% das pessoas entre 31 e 44 anos não tratadas tenham morrido durante o estudo, nenhum paciente tratado nesta faixa etária morreu. Crédito: Gert Meeus et al.
Meeus concluiu:
“Nosso estudo sugere que, apesar da polêmica em torno do seu uso, o tratamento com hidroxicloroquina e azitromicina continua sendo uma opção viável. Os resultados favoráveis e os dados de segurança tranquilizadores apoiam a necessidade de ensaios clínicos randomizados confirmatórios com potência adequada, utilizando doses baixas de hidroxicloroquina mais azitromicina.
“Dada a emergência pandêmica, é razoável dar a este tratamento o benefício da dúvida enquanto se aguarda os resultados destes ensaios ou o advento de melhores opções de tratamento.”