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I pazienti ospedalizzati affetti da COVID-19 trattati con la sola idrossiclorochina (HCQ) o con HCQ più l’antibiotico azitromicina hanno avuto una mortalità significativamente inferiore rispetto a quelli che non hanno ricevuto i farmaci, secondo uno studio pubblicato questo mese su New Microbes and New Infections.
I ricercatori belgi hanno rilevato che solo il 16,7% dei pazienti COVID-19 a cui è stata somministrata l’HCQ, con o senza azitromicina, è morto entro 28 giorni, rispetto al 25,9% di coloro che non hanno assunto l’HCQ, con una mortalità inferiore del 35%.
Dopo l’aggiustamento per le differenze di età, il rischio di morte era ancora inferiore del 24% per i pazienti ospedalizzati trattati con HCQ.
Il beneficio in termini di sopravvivenza è stato riscontrato per tutte le età ed è risultato statisticamente significativo.
I risultati supportano l’efficacia dell’HCQ e dell’azitromicina nel migliorare gli esiti dei pazienti COVID-19 ospedalizzati. Ciò contrasta con gli studi precedenti che utilizzavano dosi pericolosamente elevate di HCQ e che non avevano riscontrato alcun beneficio.
Chi ha partecipato allo studio?
Guidati dal Dr. Gert Meeus, nefrologo presso l’AZ Groeninge Hospital di Kortrijk, in Belgio, i ricercatori hanno raccolto dati dal 16 marzo al 20 maggio 2020 – i primi mesi della pandemia.
Hanno confrontato gli esiti di 352 adulti COVID-19-positivi, trattati con HCQ e ricoverati presso l’ospedale AZ Groeninge, con quelli di 3.533 pazienti in tutto il Belgio che non hanno ricevuto il farmaco.
I pazienti trattati avevano una media di 69,7 anni rispetto ai 73,1 anni del gruppo di controllo. Sebbene questa differenza di età favorisca i soggetti più giovani, che corrono meno rischi a causa del virus, questo fattore è stato più che compensato dalla maggiore incidenza di ipertensione arteriosa, diabete, malattie epatiche e polmonari e indebolimento delle difese immunitarie nel gruppo in trattamento.
I soggetti trattati erano anche più obesi – un fattore di rischio COVID-19 – con livelli di ossigeno nel sangue più bassi (che suggeriscono una malattia grave) e livelli più elevati di proteina C-reattiva. La proteina C-reattiva è un marcatore ematico dell’infiammazione e degli esiti sfavorevoli da COVID-19.
Nei 28 giorni successivi al trattamento iniziale, il 16,7% dei pazienti che hanno ricevuto HCQ, da sola o con azitromicina, è morto rispetto al 25,9% del gruppo di controllo.
Come è stata somministrata l’HCQ?
Per lo studio, 299 pazienti (85%) hanno ricevuto HCQ più azitromicina contro 53 che hanno assunto solo HCQ. I ricercatori prescrivevano l’antibiotico solo quando sospettavano una polmonite batterica. I dati relativi a HCQ da sola e HCQ più azitromicina sono stati combinati.
I soggetti hanno ricevuto HCQ in due dosi da 400 milligrammi il primo giorno e in due dosi da 200 milligrammi nei giorni dal secondo al quinto.
I pazienti di età inferiore a 75 anni hanno ricevuto 500 milligrammi di azitromicina per cinque giorni. I pazienti più anziani hanno assunto 500 milligrammi il primo giorno e 250 milligrammi al giorno per quattro giorni.
L’88% dei pazienti ha ricevuto l’intero ciclo di trattamento, ma il 12% ha assunto i farmaci per un periodo inferiore, a discrezione del medico curante, a causa degli effetti collaterali o del raggiungimento di una condizione terminale.
Per il resto, gli effetti collaterali osservati in 197 pazienti sono stati lievi e principalmente problemi di stomaco. Un paziente ha avuto allucinazioni e due hanno sviluppato un rash cutaneo.
Tredici pazienti hanno abbandonato lo studio a causa degli effetti collaterali, tra cui 4 su 15 che hanno sviluppato anomalie del muscolo cardiaco, nonostante uno studio precedente avesse riportato un’associazione tra HCQ e minor rischio cardiovascolare.
Nove pazienti si sono ritirati a causa di disturbi digestivi. Un paziente ha sviluppato un ritmo cardiaco anomalo ma non fatale dopo lo studio, ma nessun paziente trattato ha sofferto di morte improvvisa o battito cardiaco irregolare durante lo studio.
Come funzionano i farmaci
L’HCQ e l’azitromicina agiscono insieme per eliminare il virus della COVID-19, ma i farmaci possono apportare altri benefici ai pazienti.
Entrambi i farmaci agiscono sul sistema immunitario in modo da sopprimere la tempesta di citochine da COVID-19, responsabile in gran parte della malattia e dei decessi legati alla COVID-19.
L’HCQ può anche prevenire la trombosi nei pazienti COVID-19, mentre l’azitromicina può prevenire ulteriori infezioni batteriche non polmonari.
L’HCQ fu approvata negli Stati Uniti nel 1955 per il trattamento della malaria, ma grazie ai suoi effetti antinfiammatori viene prescritta anche agli adulti per il trattamento di malattie autoimmuni come il lupus e l’artrite reumatoide.
Gli effetti collaterali più gravi – tra cui la retinopatia, che causa cecità – si manifestano dopo anni di utilizzo, mentre i trattamenti per la COVID-19 durano generalmente meno di una settimana.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità annovera l’HCQ tra i “farmaci essenziali” in base alla sua “sicurezza, efficacia e rilevanza per la salute pubblica“.
Punti di forza e di debolezza dello studio
Meeus ha progettato il suo studio e interpretato le sue scoperte per includere risultati che potrebbero non supportare la “sicurezza e l’efficacia” dell’HCQ.
Ad esempio, tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di HCQ sono stati inclusi nel gruppo di trattamento, indipendentemente dal fatto che abbiano completato lo studio. È improbabile che una dose di HCQ influisca sulla loro sopravvivenza, ma l’inclusione di questi pazienti avrebbe aumentato il numero di mortalità nel gruppo di trattamento, sottostimando così i benefici di sopravvivenza dell’HCQ.
L’esclusione di pazienti molto malati in uno studio di sopravvivenza tende a far apparire i dati più solidi, perché tra i soggetti più sani si verifica invariabilmente un minor numero di decessi. Meeus e i suoi colleghi non lo hanno fatto.
I risultati di Meeus hanno anche probabilmente sottostimato i benefici del trattamento con HCQ, esaminando i pazienti solo dopo il ricovero, quando erano già gravemente malati. Gli esperti del trattamento della COVID-19 sottolineano l’importanza del trattamento prima che i pazienti raggiungano questo stadio.
Questo studio retrospettivo ha associato un esito attuale (la morte) a un effetto precedente (aver ricevuto l’HCQ). Gli studi retrospettivi sono efficaci nello stabilire il nesso di causalità rispetto agli studi prospettici che esaminano prima l’intervento o la causa e solo successivamente gli effetti.
Un’altra potenziale lacuna dello studio riguarda le statistiche scelte dagli sperimentatori per riportare i benefici dell’HCQ. Una riduzione dei decessi dal 25,9% al 16,7% rappresenta una diminuzione del 36,5%, ma l’effetto è minore quando l’esito misurato è la sopravvivenza e non la morte.
I tassi di mortalità del 25,9% e del 16,7% significano che l’83,3% dei pazienti trattati e il 74,1% di quelli non trattati sono sopravvissuti, per un beneficio di sopravvivenza globale inferiore al 10%.
Riportare differenze relativamente grandi tra due piccoli numeri è una strategia comune per amplificare modesti benefici clinici.
Meeus non ha tenuto conto dei molti studi osservazionali condotti da medici come Didier Raoult, Vladimir Zelenko, Pierre Kory, Peter McCullough e altri che utilizzano l’HCQ con l’azitromicina e/o lo zinco per trattare la COVID-19 fin dal 2020 – alcuni con pratiche con numerosi pazienti – che hanno tutti dimostrato benefici significativi con un trattamento precoce.
Inoltre, non ha incluso gli studi randomizzati di controllo sui primi trattamenti o i numerosi altri studi che mostrano chiari benefici del trattamento con HCQ.
Conclusione: risultati “notevoli”
Gli autori hanno descritto i loro risultati come “notevoli”, poiché ampi studi sull’HCQ durante il primo anno di pandemia non hanno mostrato alcun beneficio.
Tuttavia, mentre Meeus e collaboratori hanno utilizzato l’HCQ a dosi standard, gli studi precedenti hanno utilizzato una dose totale quattro volte superiore, compresa una dose iniziale sette volte superiore al dosaggio massimo approvato.
Ad esempio, gli studi clinici “Solidarity” dell’OMS e “Recovery” del Regno Unito hanno utilizzato dosaggi di HCQ considerati fatali.
Secondo Meeus, altri studi (vedi qui, qui e qui) che hanno utilizzato dosaggi più ragionevoli di HCQ sono falliti perché non hanno reclutato un numero sufficiente di soggetti per mostrare un effetto statisticamente significativo.
Uno di questi studi ha riscontrato una riduzione del 44% dei decessi a 28 giorni, ma ha incluso un numero troppo esiguo di pazienti per poter rivendicare un beneficio dall’HCQ.
Legenda dell’immagine: Percentuale di pazienti deceduti nel gruppo HCQ (barre bianche) rispetto al gruppo no-HCQ (barre nere) per fascia di età. Il beneficio in termini di sopravvivenza è stato riscontrato in tutti i gruppi di età. Mentre circa il 2,5% dei pazienti di età compresa tra i 31 e i 44 anni non trattati è morto durante lo studio, nessun paziente trattato è morto in questa fascia di età. Credito: Gert Meeus et al.
Meeus ha concluso:
“Il nostro studio suggerisce che, nonostante le controversie che ne circondano l’uso, il trattamento con idrossiclorochina e azitromicina rimane un’opzione valida. I risultati favorevoli e i dati rassicuranti sulla sicurezza supportano la necessità di studi randomizzati controllati di conferma adeguatamente abilitati con l’uso di idrossiclorochina a basso dosaggio più azitromicina.
“Data l’emergenza pandemica, è ragionevole concedere a questo trattamento il beneficio del dubbio in attesa dei risultati di questi studi o dell’avvento di opzioni terapeutiche migliori”.