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Los pacientes hospitalizados por COVID-19 tratados con hidroxicloroquina (HCQ) sola, o HCQ más el antibiótico azitromicina, tuvieron una mortalidad significativamente menor que los que no recibieron los fármacos, según un estudio publicado este mes en “New Microbes and New Infections”.
Los investigadores belgas observaron que sólo el 16,7% de los pacientes con COVID-19 a los que se administró HCQ, con o sin azitromicina, fallecieron en un plazo de 28 días, frente al 25,9% de los que no tomaron HCQ, lo que supone una mortalidad un 35% inferior.
Tras ajustar las diferencias de edad, el riesgo de muerte seguía siendo un 24% inferior en los pacientes hospitalizados tratados con HCQ.
El beneficio para la supervivencia se observó en todas las edades y fue estadísticamente significativo.
Los resultados respaldan la eficacia de la HCQ y la azitromicina para mejorar los resultados de los pacientes hospitalizados por COVID-19. Esto contrasta con estudios anteriores en los que se utilizaron dosis peligrosamente elevadas de HCQ que no hallaron ningún beneficio.
¿Quién participó en el estudio?
Dirigidos por el Dr. Gert Meeus, nefrólogo del Hospital AZ Groeninge de Kortrijk (Bélgica), los investigadores recopilaron datos entre el 16 de marzo y el 20 de mayo de 2020, los primeros meses de la pandemia.
Compararon los resultados de 352 adultos seropositivos al COVID-19 y tratados con HCQ hospitalizados en el Hospital AZ Groeninge con los de 3.533 pacientes de toda Bélgica que no recibieron el fármaco.
Los pacientes tratados tenían una media de 69,7 años, frente a los 73,1 años del grupo de control. Aunque esta diferencia de edad favorece a los sujetos más jóvenes, que corren menos riesgo de contraer el virus, este factor se vio compensado con creces por la mayor incidencia de hipertensión arterial, diabetes, enfermedades hepáticas y pulmonares y una inmunidad debilitada en el grupo de tratamiento.
Los sujetos tratados también eran más obesos -un factor de riesgo COVID-19-, con menor oxígeno en sangre (lo que sugiere una enfermedad grave) y mayores niveles de proteína C reactiva. La proteína C reactiva es un marcador sanguíneo de inflamación y malos resultados frente a la COVID-19.
Durante los 28 días siguientes al tratamiento inicial, fallecieron el 16,7% de los pacientes que recibieron HCQ, sola o con azitromicina, frente al 25,9% del grupo de control.
¿Cómo se administró la HCQ?
Para el estudio, 299 pacientes (85%) recibieron HCQ más azitromicina frente a 53 que tomaron HCQ sola. Los investigadores sólo prescribían el antibiótico cuando sospechaban una neumonía bacteriana. Se combinaron los datos de HCQ sola y HCQ más azitromicina.
Los sujetos recibieron HCQ en dos dosis de 400 miligramos el primer día y dos dosis de 200 miligramos del segundo al quinto día.
Los pacientes menores de 75 años recibieron 500 miligramos de azitromicina durante cinco días. Los pacientes de más edad tomaron 500 miligramos el día 1 y 250 miligramos al día durante cuatro días.
El 88% de los pacientes recibió el tratamiento completo, pero el 12% tomó los fármacos durante menos tiempo, a discreción del cuidador, debido a los efectos secundarios o al hecho de encontrarse en fase terminal.
Por lo demás, los efectos secundarios observados en 197 pacientes fueron leves y en su mayoría problemas estomacales. Un paciente tuvo alucinaciones y dos desarrollaron una erupción cutánea.
Trece pacientes abandonaron el estudio debido a los efectos secundarios, entre ellos 4 de los 15 que desarrollaron anomalías en el músculo cardiaco, a pesar de que un estudio anterior informaba de una asociación entre la HCQ y un menor riesgo cardiovascular.
Nueve pacientes abandonaron por molestias digestivas. Un paciente desarrolló un ritmo cardiaco anormal pero no mortal después del estudio, pero ningún paciente tratado experimentó muerte súbita o latidos irregulares durante el estudio.
Cómo actúan los medicamentos
La HCQ y la azitromicina actúan conjuntamente para eliminar el virus COVID-19, pero los fármacos pueden beneficiar a los pacientes de otras maneras.
Ambos fármacos actúan sobre el sistema inmunitario de manera que pueden suprimir la tormenta de citoquinas COVID-19 responsable de gran parte de las enfermedades y muertes relacionadas con la COVID-19.
La HCQ también puede prevenir los coágulos sanguíneos en pacientes con COVID-19, mientras que la azitromicina puede prevenir infecciones bacterianas no pulmonares adicionales.
La HCQ se aprobó en EE.UU. en 1955 para tratar la malaria, pero debido a sus efectos antiinflamatorios también se receta a adultos para tratar enfermedades autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide.
Los efectos secundarios más graves -incluida la retinopatía, que causa ceguera- se producen tras años de uso, mientras que los tratamientos contra la COVID-19 suelen durar menos de una semana.
La Organización Mundial de la Salud incluye la HCQ entre los “medicamentos esenciales” por su “seguridad, eficacia y relevancia para la salud pública“.
Puntos fuertes y débiles del estudio
Meeus diseñó su estudio e interpretó sus conclusiones para incluir resultados que podrían no haber respaldado la “seguridad y eficacia” de la HCQ.
Por ejemplo, todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de HCQ se incluyeron en el grupo de tratamiento independientemente de si completaron el estudio. Era improbable que una dosis de HCQ afectara a su supervivencia, pero incluir a estos pacientes habría aumentado las cifras de mortalidad en el grupo de tratamiento, subestimando así los beneficios de la HCQ para la supervivencia.
Excluir a los pacientes muy enfermos en un estudio de supervivencia tiende a hacer que los datos parezcan más sólidos porque invariablemente se producen menos muertes entre los sujetos más sanos. Meeus y sus compañeros no lo hicieron.
También es probable que los resultados de Meeus subestimaran los beneficios del tratamiento con HCQ al utilizar para el estudio a pacientes sólo después de la hospitalización, cuando ya estaban bastante enfermos. Los expertos en el tratamiento de la COVID-19 subrayan la importancia del tratamiento antes de que los pacientes lleguen a esta fase.
Este estudio retrospectivo asoció un resultado actual (muerte) con un efecto anterior (recibir HCQ). Los estudios retrospectivos son menos capaces de establecer la causalidad que los prospectivos, que primero analizan la intervención o la causa y sólo después los efectos.
Otra posible deficiencia del estudio tiene que ver con las estadísticas que los investigadores eligieron para informar sobre los beneficios de la HCQ. Una reducción de las muertes del 25,9% al 16,7% es una disminución del 36,5%, pero el efecto es menor cuando el resultado medido es la supervivencia, no la muerte.
Las tasas de mortalidad del 25,9% y el 16,7% significan que el 83,3% de los pacientes tratados y el 74,1% de los no tratados sobrevivieron, lo que supone un beneficio de supervivencia global inferior al 10%.
Informar de diferencias relativamente grandes entre dos números pequeños es una estrategia común para amplificar beneficios clínicos modestos.
Meeus no tuvo en cuenta los numerosos estudios observacionales realizados por médicos como Didier Raoult, Vladimir Zelenko, Pierre Kory, Peter McCullough y otros que utilizan HCQ con azitromicina y/o zinc para tratar el COVID-19 a partir de 2020 -algunos con prácticas muy grandes-, todos demostrando beneficios significativos con el tratamiento temprano.
Tampoco revisó los ensayos aleatorizados de control del tratamiento temprano ni los muchos otros estudios que muestran claros beneficios del tratamiento con HCQ.
Conclusión: resultados ‘notables’
Los autores describieron sus resultados como “notables”, ya que los grandes estudios sobre HCQ durante el primer año de pandemia no mostraron ningún beneficio.
Sin embargo, mientras que Meeus y colaboradores utilizaron HCQ en dosis estándar, los ensayos anteriores utilizaron una dosis total cuatro veces superior, incluida una dosis inicial siete veces superior a la dosis máxima aprobada.
Por ejemplo, los ensayos clínicos “Solidaridad” de la OMS y “Recuperación” del Reino Unido utilizaron dosis de HCQ consideradas mortales.
Según Meeus, otros estudios (véanse aquí, aquí y aquí) que utilizaron dosis de HCQ más razonables fracasaron porque no reclutaron suficientes sujetos para mostrar un efecto estadísticamente significativo.
Uno de estos estudios halló una reducción del 44% en la mortalidad a los 28 días, pero incluyó muy pocos pacientes como para poder afirmar que la HCQ aportaba beneficios.
Leyenda de la imagen: Porcentaje de pacientes que murieron en el grupo HCQ (barras blancas) frente al grupo no-HCQ (barras negras) por grupo de edad. Se observó un beneficio para la supervivencia en todos los grupos de edad. Mientras que alrededor del 2,5% de las personas de 31 a 44 años no tratadas murieron durante el estudio, ningún paciente tratado de este grupo de edad falleció. Crédito: Gert Meeus y otros.
Meeus concluyó:
“Nuestro estudio sugiere que, a pesar de la polémica que rodea su uso, el tratamiento con hidroxicloroquina y azitromicina sigue siendo una opción viable. Los resultados favorables y los datos de seguridad tranquilizadores apoyan la necesidad de ensayos controlados aleatorios confirmatorios con potencia adecuada que utilicen dosis bajas de hidroxicloroquina más azitromicina.
“Dada la emergencia pandémica, es razonable conceder a este tratamiento el beneficio de la duda a la espera de los resultados de estos ensayos o de la llegada de mejores opciones terapéuticas”.