Login
Os reguladores do Reino Unido aprovaram na quinta-feira uma terapia que usa a tecnologia de edição genética CRISPR para tratar duas doenças sanguíneas. Os reguladores federais dos EUA estão preparados para aprovar o mesmo tratamento em dezembro.
A terapia exa-cel, conhecida pela marca Casgevy, é a primeira terapia CRISPR para humanos do mundo a ser aprovada para o mercado.
CRISPR é uma tecnologia de edição genética que atua como uma “tesoura genética”, permitindo aos cientistas editar seções de DNA “cortando” porções específicas dele e substituindo-as por novos segmentos. Anunciado pela primeira vez em um artigo de 2012, o CRISPR é celebrado como uma maneira fácil e barata de editar genes.
Os seus inventores ganharam o Prêmio Nobel de Química em 2020. Nos últimos anos, as aplicações na manipulação de plantas e a investigação sobre a possível utilização em humanos proliferaram à medida que a tecnologia foi promovida como uma solução potencial para problemas que vão desde doenças, à segurança alimentar e às alterações climáticas.
Mas essa investigação tem sido altamente controversa, e foi publicada uma longa série de artigos detalhando os efeitos não intencionais da edição genética CRISPR, que se descobriu produzir muitos tipos de danos graves e não intencionais no DNA.
Casgevy foi desenvolvido para tratar duas doenças sanguíneas: doença falciforme e beta talassemia. A doença falciforme, também conhecida como anemia falciforme, ocorre mais comumente em pessoas de ascendência africana ou caribenha. Pode causar dor debilitante.
Pessoas com talassemia beta, que pode causar anemia leve ou grave, podem necessitar de transfusões de sangue regulares.
Ambas as condições genéticas são causadas por erros nos genes da hemoglobina, uma proteína que permite que os glóbulos vermelhos transportem oxigénio pelo corpo – e ambas as condições podem ser fatais.
A terapia, desenvolvida pela Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics, foi aprovada após um ensaio para doença falciforme que acompanhou apenas 29 de um total de 45 participantes durante 16 meses. Vinte e oito dos que foram acompanhados não sentiram dor após um ano, informou a Nature.
No ensaio clínico para talassemia beta, 39 dos 42 participantes do ensaio não precisaram de transfusão de glóbulos vermelhos durante pelo menos 12 meses após receberem Casgevy. Eles normalmente precisam de transfusões de sangue a cada três a cinco semanas.
Como o tratamento funciona?
Para ambas as doenças, o tratamento é administrado retirando células-tronco produtoras de sangue da medula óssea do paciente e editando os genes usando CRISPR, também conhecido como CRISPR/Cas9, em homenagem à proteína usada para cortar o DNA.
A tecnologia tem como alvo um gene chamado BCL11A que normalmente interrompe a produção de um tipo de hemoglobina normalmente produzida apenas pelos fetos.
O Cas9 localiza o gene e corta as cadeias de DNA para fazer o gene parar de funcionar. No processo, desencadeia a produção de hemoglobina fetal, que não apresenta as mesmas anormalidades da hemoglobina adulta em pessoas com essas doenças sanguíneas.
Antes do tratamento, os pacientes são submetidos a um tratamento intenso e arriscado chamado “condicionamento mieloablativo”, que prepara o corpo para receber as células editadas por genes. As células editadas por genes são então infundidas de volta ao corpo após serem editadas. Os pacientes podem precisar passar meses no hospital antes e depois do tratamento.
O tratamento provavelmente será muito caro – cerca de US$ 2 milhões – à medida que entramos na chamada “era das curas genéticas multimilionárias e únicas”, embora as empresas não tenham divulgado o preço.
‘Basta apenas uma célula dentro de um grande conjunto de células editadas para… causar câncer’
Embora a maior parte da cobertura mediática tenha celebrado novos tratamentos baseados em CRISPR, a investigação científica levantou preocupações sobre a utilização da tecnologia, que pode causar graves danos genéticos.
Isto pode ocorrer, por exemplo, quando a célula começa a reparar-se após o corte inicial direcionado ao CRISPR, independentemente de quão “preciso” esse corte possa ser.
Estudos descobriram que as edições do CRISPR destinadas a eliminar a função de um gene não conseguiram fazê-lo. Em vez disso, danificaram os genes, causando mutações desconhecidas.
Em outros casos, o CRISPR fez deleções inesperadamente grandes, causando danos genéticos maiores do que se pensava anteriormente.
Michael Antoniou, Ph.D., chefe do Grupo de Expressão e Terapia Genética do King’s College London, disse ao The Defender :
“Está bem estabelecido que a edição do gene CRISPR/Cas9 não é apenas propensa a danos genéticos fora do alvo, mas também a uma ampla gama de mutações indesejadas, mesmo no local de edição pretendido. Isto pode impactar negativamente a função de múltiplos genes, o que pode levar ao câncer.
“É, portanto, vital que os responsáveis pela administração da terapia de edição genética conduzam análises imparciais de todo o genoma dos pacientes tratados em busca de mutações de DNA potencialmente prejudiciais à vida. Isto é essencial porque basta apenas uma célula dentro do grande conjunto de células editadas para dar errado e causar câncer.”
Os ensaios clínicos não encontraram câncer em nenhum dos participantes, mas o grupo de teste foi pequeno e os pacientes foram acompanhados por apenas 16 meses. A Vertex disse que planeja acompanhar os participantes dos ensaios clínicos por 15 anos, mas disse aos reguladores que “não viam razão para adiar o tratamento”, informou o The New York Times.
Alexis Komor, membro do comitê consultivo da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, observou que sempre pode haver estudos de segurança adicionais e que não fazia sentido “esperar a perfeição às custas do progresso”.
CRISPR para colesterol alto? CEO de empresa de biotecnologia que desenvolve tratamento espera que um dia todos o aceitem
Um segundo tratamento médico CRISPR ganhou as manchetes esta semana, quando pesquisadores relataram que 2 em cada 10 participantes tiveram ataques cardíacos – e um deles morreu – no primeiro ensaio em humanos usando uma técnica derivada de CRISPR conhecida como “edição de base” para reduzir o colesterol.
No entanto, o estudo, apresentado numa reunião da American Heart Association no último domingo, está sendo aclamado como “um potencial marco de prova de conceito” pela NPR e como mostrando “resultados promissores” pela Nature e como um “avanço” pela Ciência porque reduziu a quantidade de lipoproteína de baixa densidade (LDL), ou “colesterol ruim” no sangue dos participantes sobreviventes do estudo em até 55%.
A FDA concedeu aprovação à Verve Therapeutics, a empresa de biotecnologia por trás do tratamento, para inscrever pacientes dos EUA para participarem da próxima fase do estudo, sem alterações no protocolo do medicamento.
Os investidores foram mais cautelosos. O preço das ações da empresa caiu 37% nas negociações de pré-mercado, após a apresentação dos resultados do teste.
O tratamento reescreve o código genético dentro do corpo usando uma transfusão de sangue para fornecer um editor de base projetado para desativar uma proteína do fígado que regula o LDL.
A Verve relatou os resultados provisórios de um ensaio de fase 1b para o tratamento, realizado no Reino Unido e na Nova Zelândia, em seu site e na reunião da American Heart Association e anunciou que continuará o ensaio no próximo ano nos EUA.
“Essa tecnologia está sendo promovida como “super precisa”, mas isso não é preciso, de acordo com John Fagan, Ph.D. , cientista-chefe e CEO do laboratório independente sem fins lucrativos Health Research Institute.
Fagan disse ao The Defender:
“A ‘edição genética’ é ‘dirigida’ no sentido de que pode ser programada para fazer mudanças específicas pretendidas no DNA, mas, junto com as edições genéticas pretendidas, ocorrem frequentemente efeitos ‘fora do alvo’ não intencionais, que podem ser prejudiciais à saúde e até à sobrevivência.”
A Verve conduziu seu estudo em pessoas com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH), uma doença genética que causa níveis elevados de LDL desde o nascimento. Mas a Verve espera que o tratamento seja utilizado como uma alternativa única ao uso diário de estatinas por dezenas de milhões de pessoas diagnosticadas com colesterol elevado.
O CEO da Verve, Sekar Kathiresan, disse à Science que espera que um dia possa ser administrado a adultos mais velhos de forma mais geral para evitar doenças. “No futuro, talvez você complete 50 anos, e isso é o que você ganha e prolonga sua vida”, disse Kathiresan. “Essa é a visão definitiva.”
Mas Fagan disse que dados os graves riscos para a saúde associados a esta tecnologia, não havia justificação para tal proposta.
“Esses métodos devem ser usados apenas como último recurso”, disse ele.
Tecnologias baseadas em CRISPR sendo aceleradas “com arrogância perigosa”
O ensaio da Verve é o primeiro a usar um tratamento de edição básica em humanos.
O CRISPR normalmente funciona cortando ambas as fitas de DNA e permitindo que as células reparem a ruptura. Os editores de base, desenvolvidos em 2016 pelo laboratório de David Liu na Universidade de Harvard e pelo Broad Institute, usam a tecnologia CRISPR para alterar bases únicas no código genético sem quebrar ambas as cadeias de DNA – um processo que os desenvolvedores dizem ser mais preciso.
Embora algumas terapias genéticas CRISPR tenham sido testadas diretamente no corpo humano, a edição de base não o foi. O primeiro teste de edição de base em humanos, no início deste ano, removeu células do corpo de uma menina com leucemia, editou-as num laboratório e depois colocou-as de volta no seu corpo.
Esta terapia injeta nas pessoas diretamente o tratamento, que é projetado para desligar permanentemente um gene no fígado chamado PCSK9, que controla o colesterol LDL. Isso pode aumentar o risco de ataque cardíaco e derrame.
A Verve inscreveu 10 pessoas no ensaio com HeFH, que afeta aproximadamente três milhões de pessoas nos EUA e na Europa. Os participantes tinham doença coronariana e tomavam estatinas.
A ciência explicou como funciona o tratamento:
“Seu tratamento consiste em RNA mensageiro (mRNA) que instrui as células a fabricar os componentes proteicos do editor do gene. Embalado em pequenas bolas de gordura chamadas nanopartículas lipídicas (LNPs) — também usadas nas vacinas de mRNA contra a COVID-19 — ele viaja até o fígado, onde uma fita adicional de RNA, também transportada nas partículas, guia o editor de base até o gene PCSK9.”
“A combinação faz uma mudança de um par de bases para que as células possam produzir apenas versões encurtadas e não funcionais da enzima.”
Mas J. Jay Couey, Ph.D., cientista da equipe da Children’s Health Defense, disse ao The Defender que tais metodologias de transfecção baseadas em LNP têm uma “fraqueza crucial” que as torna perigosas e que muitos especialistas, incluindo o Dr. Sucharit Bhakdi, Michael Yeadon, Ph.D. e Byram Bridle, Ph.D., vêm destacando há anos.
Couey disse:
“Um ponto em comum impressionante entre muitos desses exemplos de aceleração da tecnologia CRISPR é a suposição de que os LNPs podem ser usados para ‘direcionar’ esses mRNAs a células específicas.
“Temos declarações do inventor da tecnologia LNP, Pieter Cullis, admitindo abertamente que não podem direcionar LNPs para um tecido específico.
“Portanto, tal como as transfecções baseadas em LNP que foram chamadas de vacinas experimentais para SARS-CoV2, estas terapias espalhar-se-ão por todo o corpo para tecidos aleatórios com um conjunto de potenciais consequências desconhecidas a curto e longo prazo associadas à transfecção de células aleatórias por todo o corpo.”
Seis dos 10 pacientes no estudo receberam doses subclínicas e não foi relatada redução nos níveis de LDL. Dos três que receberam uma dose alta, dois pacientes tiveram reduções de 39% e 48% nos níveis de LDL, e o paciente que recebeu a dose mais alta teve uma redução de 55% no LDL que durou seis meses.
Os participantes experimentaram sintomas semelhantes aos da gripe, juntamente com um aumento temporário nas enzimas hepáticas. Um paciente no grupo de dose subclínica morreu de ataque cardíaco cinco semanas após o tratamento e um paciente que recebeu uma dose clínica teve um ataque cardíaco no dia seguinte ao tratamento, mas sobreviveu.
Das duas pessoas que sofreram eventos cardíacos, Verve relatou que um pesquisador e um “conselho de revisão independente” concluíram que a morte não estava relacionada ao tratamento e o segundo ataque cardíaco, que ocorreu no dia seguinte ao tratamento, estava “potencialmente relacionado” a tratamento.
A Verve planeja testar o tratamento em cerca de 40 pacientes, mas disse que inscreverá “pacientes menos graves” para tentar reduzir o recrutamento de pacientes que provavelmente terão o que chamou de “complicações não relacionadas”, como ataque cardíaco e morte.
“O que estamos tentando fazer é desenvolver uma forma totalmente nova de tratar doenças cardíacas”, disse Kathiresan em entrevista à NPR. “Estamos super entusiasmados. Esta é a primeira evidência de que é possível reescrever uma única letra do DNA no fígado humano e ter um efeito clínico. Então, estamos emocionados.”
Couey vê as coisas de forma diferente. “Drogas como estas estão sendo aceleradas com base na nova e muito perigosa suposição de que a utilização de LNPs que transportam mRNA para transfectar humanos saudáveis foi comprovadamente segura pela sua utilização como contramedida pandêmica.”
Mas esse não é o caso, disse Couey.
“O chamado sucesso da tecnologia digna do Prêmio Nobel nas vacinas contra a COVID-19 – que agora sabemos ter causado uma lista cada vez maior de problemas, embora não proporcionasse benefícios significativos para a saúde – é tomado como prova de que qualquer combinação de LNP e o mRNA é basicamente seguro, apesar das evidências do contrário.”
Ele acrescentou: “O falso impulso está sendo usado para acelerar a terapia genética em geral com uma arrogância perigosa”.