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Los reguladores del Reino Unido aprobaron el jueves una terapia que utiliza CRISPR, la tecnología de edición genética, para tratar dos trastornos sanguíneos. Los reguladores federales estadounidenses están a punto de aprobar ese mismo tratamiento en diciembre.
La terapia exa-cel, cuyo nombre comercial es Casgevy, es la primera terapia CRISPR para humanos aprobada para su comercialización.
CRISPR es una tecnología de edición genética que actúa como un par de “tijeras genéticas”, permitiendo a los científicos editar secciones de ADN “cortando” porciones específicas del mismo y sustituyéndolas por nuevos segmentos. Anunciado por primera vez en un artículo de 2012, CRISPR se celebra como una forma barata y fácil de editar genes.
Sus inventores ganaron el Premio Nobel de Química en 2020. En los últimos años han proliferado las aplicaciones en la manipulación de plantas y la investigación sobre su posible uso en humanos, ya que la tecnología se ha promocionado como una posible solución a problemas que van desde las enfermedades a la seguridad alimentaria, pasando por el cambio climático.
Pero esa investigación ha sido muy polémica, y se ha publicado una larga serie de artículos en los que se detallan los efectos no deseados de la edición genética CRISPR, que se ha descubierto que produce muchos tipos de daños graves no intencionados en el ADN.
Casgevy está diseñado para tratar dos enfermedades de la sangre: la anemia falciforme y la beta talasemia. La drepanocitosis, también conocida como anemia falciforme, se da con mayor frecuencia en personas de ascendencia africana o caribeña. Puede causar un dolor debilitante.
Las personas con beta talasemia, que puede causar anemia leve o grave, pueden necesitar transfusiones de sangre periódicas.
Ambas enfermedades genéticas están causadas por errores en los genes de la hemoglobina, una proteína que permite a los glóbulos rojos transportar oxígeno por todo el cuerpo, y ambas pueden ser mortales.
La terapia, desarrollada por “Vertex Pharmaceuticals” y “CRISPR Therapeutics”, fue aprobada tras un ensayo sobre células falciformes en el que sólo se realizó un seguimiento de 29 de un total de 45 participantes durante 16 meses. Veintiocho de los que fueron seguidos no tenían dolor al cabo de un año, informó “Nature”.
En el ensayo clínico para la beta talasemia, 39 de los 42 participantes en el ensayo no necesitaron una transfusión de glóbulos rojos durante al menos 12 meses después de recibir Casgevy. Suelen necesitar transfusiones de sangre cada tres o cinco semanas.
¿Cómo funciona el tratamiento?
Para ambas enfermedades, el tratamiento se administra extrayendo de la médula ósea del paciente células madre productoras de sangre y editando los genes mediante CRISPR, también conocido como CRISPR/Cas9, nombre de la proteína utilizada para cortar el ADN.
La tecnología se dirige a un gen denominado BCL11A que suele alterar la producción de un tipo de hemoglobina que normalmente sólo fabrican los fetos.
El Cas9 localiza el gen y corta las hebras de ADN para que el gen deje de funcionar. En el proceso, desencadena la producción de hemoglobina fetal, que no presenta las mismas anomalías que la hemoglobina adulta en las personas con esos trastornos sanguíneos.
Antes del tratamiento, los pacientes se someten a un tratamiento intenso y arriesgado denominado “acondicionamiento mieloablativo“, que prepara su organismo para recibir las células modificadas genéticamente. Las células modificadas genéticamente se infunden de nuevo en el organismo una vez editadas. Los pacientes pueden tener que pasar meses en el hospital antes y después del tratamiento.
Es probable que el tratamiento sea muy caro -aproximadamente 2 millones de dólares-, ya que entramos en la llamada “era de las curas genéticas únicas y multimillonarias“, aunque las empresas no han indicado el precio.
‘Sólo hace falta una célula dentro de un gran conjunto de células editadas para … causar cáncer’
Aunque la mayor parte de la cobertura mediática celebró los nuevos tratamientos basados en CRISPR, la investigación científica ha suscitado preocupación por el uso de esta tecnología, que puede causar graves daños genéticos.
Esto puede ocurrir, por ejemplo, cuando la célula empieza a repararse a sí misma tras el corte inicial dirigido por CRISPR, independientemente de lo “preciso” que pueda ser ese corte.
Los estudios han descubierto que las ediciones CRISPR destinadas a anular la función de un gen no lo han conseguido. En cambio, han dañado los genes, causando mutaciones desconocidas.
En otros casos, CRISPR realizó deleciones inesperadamente grandes, causando un daño genético mayor de lo que se pensaba.
El doctor Michael Antoniou, director del Grupo de Expresión y Terapia Genética del King’s College de Londres, declaró a “The Defender”:
“Está bien establecido que la edición genética CRISPR/Cas9 no sólo es propensa al daño genético fuera del objetivo, sino también a una amplia gama de mutaciones no deseadas, incluso en el sitio de edición previsto. Esto puede afectar negativamente a la función de múltiples genes, lo que puede provocar cáncer.
“Por tanto, es vital que los responsables de administrar la terapia de edición genética realicen análisis imparciales de todo el genoma de los pacientes tratados para detectar mutaciones del ADN potencialmente dañinas para la vida. Esto es esencial, ya que sólo hace falta una célula dentro del gran conjunto de células editadas para que se produzca un error y cause cáncer.”
En los ensayos clínicos no se detectó cáncer en ninguno de los sujetos, pero el grupo de prueba era pequeño y sólo se realizó un seguimiento de los pacientes durante 16 meses. Vertex dijo que planea hacer un seguimiento de los sujetos de los ensayos clínicos durante 15 años, pero dijo a los reguladores que “no veían ninguna razón para retener el tratamiento”, informó “The New York Times”.
Alexis Komor, miembro del comité asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA), señaló que siempre puede haber estudios de seguridad adicionales, y que no tenía sentido estar “esperando la perfección a expensas del progreso”.
¿CRISPR para el colesterol alto? El director ejecutivo de una empresa biotecnológica que desarrolla un tratamiento espera que algún día todo el mundo lo tome
Un segundo tratamiento médico CRISPR saltó a los titulares esta semana cuando los investigadores informaron de que 2 de 10 participantes sufrieron infartos -y uno de ellos murió- en el primer ensayo en humanos en el que se utilizó una técnica derivada de CRISPR conocida como “edición de bases” para reducir el colesterol.
Sin embargo, el estudio, presentado en una reunión de la Asociación Americana del Corazón el pasado domingo, está siendo aclamado como “una potencial prueba de concepto histórica” en palabras de NPR y como ejemplo de “resultados prometedores” por parte de “Nature” y como “gran avance” en palabras de “Science” porque redujo hasta en un 55% la cantidad de lipoproteínas de baja densidad (LDL), o “colesterol malo”, en la sangre de los participantes en el ensayo que sobrevivieron.
La FDA autorizó a Verve Therapeutics, la empresa biotecnológica responsable del tratamiento, a inscribir a pacientes estadounidenses en la siguiente fase del estudio sin modificar el protocolo del fármaco.
Los inversores se mostraron más cautos. La cotización de la empresa cayó un 37% en las operaciones previas a la comercialización tras la presentación de los resultados de sus ensayos.
El tratamiento reescribe el código genético dentro del organismo mediante una transfusión de sangre para administrar un editor de bases diseñado para desactivar una proteína hepática que regula las LDL.
Verve comunicó los resultados provisionales de un ensayo de fase 1b del tratamiento, realizado en el Reino Unido y Nueva Zelanda, en su página web y en la reunión de la Asociación Americana del Corazón, y anunció que continuará el ensayo el año que viene en EE.UU.
“Esta tecnología se promociona como “superprecisa“, pero esto no es exacto, según el doctor John Fagan, científico jefe y director general del laboratorio independiente sin ánimo de lucro “Health Research Institute”.
Fagan dijo a “The Defender”:
La “edición genética” es “dirigida” en el sentido de que puede programarse para realizar cambios específicos en el ADN, pero, junto con las modificaciones genéticas previstas, a menudo se producen efectos “no deseados”, que pueden ser perjudiciales para la salud e incluso para la supervivencia”.
Verve realizó su ensayo en personas con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH), una enfermedad genética que provoca niveles elevados de LDL desde el nacimiento. Pero Verve espera que el tratamiento sea utilizado como alternativa única al uso diario de estatinas por las decenas de millones de personas diagnosticadas de colesterol alto.
El director general de Verve, Sekar Kathiresan, declaró a “Science” que esperaba que algún día pudiera administrarse a las personas mayores en general para prevenir enfermedades. “Más adelante, tal vez cumplas 50 años, y esto es lo que consigues y te prolonga la vida”, dijo Kathiresan. “Esa es la visión definitiva”.
Pero Fagan dijo que, dados los graves riesgos para la salud asociados a esta tecnología, no había justificación para tal propuesta.
“Estos métodos sólo deben utilizarse como último recurso”, afirmó.
Las tecnologías basadas en CRISPR se impulsan “con peligrosa arrogancia”
El ensayo de Verve es el primero en utilizar un tratamiento de edición de bases en humanos.
CRISPR funciona normalmente cortando ambas cadenas de ADN y permitiendo que las células reparen la rotura. Los editores de bases, desarrollados en 2016 por el laboratorio de David Liu en la Universidad de Harvard y el Instituto Broad, utilizan la tecnología CRISPR para alterar bases individuales en el código genético sin romper ambas cadenas de ADN, un proceso que, según los desarrolladores, es más preciso.
Aunque algunas terapias génicas CRISPR se han probado directamente en el cuerpo humano, la edición de bases no. En la primera prueba de edición de bases realizada en humanos a principios de este año se extrajeron células del cuerpo de una niña con leucemia, se editaron en un laboratorio y se volvieron a introducir en su organismo.
Esta terapia inyecta directamente a las personas el tratamiento, diseñado para desactivar permanentemente un gen del hígado llamado PCSK9, que controla el colesterol LDL. Esto puede aumentar el riesgo de infarto de miocardio e ictus.
Verve inscribió en el ensayo a 10 personas con HeFH, que afecta aproximadamente a tres millones de personas en EE.UU. y Europa. Los participantes padecían una enfermedad coronaria y tomaban estatinas.
La revista “Science” explicó cómo funciona el tratamiento:
“Su tratamiento consiste en ARN mensajero (ARNm) que da instrucciones a las células para que fabriquen los componentes proteínicos del editor génico. Empaquetado en diminutas bolas de grasa llamadas nanopartículas lipídicas (LNP) -también utilizadas en las vacunas COVID-19 de ARNm- viaja hasta el hígado, donde una cadena de ARN adicional también transportada en las partículas guía al editor de bases hasta el gen de la PCSK9.
“El combo realiza un cambio de un par de bases para que las células sólo puedan producir versiones acortadas y no funcionales de la enzima”.
Pero el doctor J. Jay Couey, científico de “Children’s Health Defense”, dijo a “The Defender” que estas metodologías de transfección basadas en la PNL tienen una “debilidad crucial” que las hace peligrosas y que muchos expertos, entre ellos el doctor Sucharit Bhakdi, el doctor Michael Yeadon y el doctor Byram Bridle, llevan años destacando.
Couey dijo:
Un punto en común sorprendente entre muchos de estos ejemplos de tecnología CRISPR que se está acelerando es la suposición de que las PNL pueden utilizarse para “dirigir” estos ARNm a células concretas.
“Tenemos declaraciones del inventor de la tecnología LNP, Pieter Cullis, admitiendo libremente que no pueden dirigir las LNP a un tejido concreto.
“Por lo tanto, al igual que las transfecciones basadas en LNP que se denominaron vacunas en investigación para el SARS-CoV2, estas terapias se extenderán por todo el cuerpo a tejidos aleatorios con un ramillete de posibles consecuencias desconocidas a corto y largo plazo asociadas a la transfección de células aleatorias por todo el cuerpo.”
Seis de los 10 pacientes del estudio recibieron dosis subclínicas y no se registró ninguna reducción de los niveles de LDL. De los tres que recibieron una dosis alta, dos pacientes tuvieron reducciones del 39% y el 48% en sus niveles de LDL, y el paciente que recibió la dosis más alta tuvo una reducción de LDL del 55% que duró seis meses.
Los participantes experimentaron síntomas similares a los de la gripe junto con un aumento temporal de las enzimas hepáticas. Un paciente del grupo de dosis subclínica falleció de un infarto cinco semanas después del tratamiento y otro que recibió una dosis clínica sufrió un infarto al día siguiente del tratamiento, pero sobrevivió.
De las dos personas que sufrieron eventos cardíacos, Verve informó de que un investigador y una “junta de revisión independiente” concluyeron que la muerte no estaba relacionada con el tratamiento y que el segundo infarto, que se produjo al día siguiente del tratamiento, estaba “potencialmente relacionado” con el tratamiento.
Verve tiene previsto probar el tratamiento en unos 40 pacientes, pero afirmó que inscribirá a “pacientes menos graves” para tratar de reducir la inscripción de pacientes susceptibles de sufrir lo que denominó “complicaciones no relacionadas”, como infarto de miocardio y muerte.
“Lo que intentamos es desarrollar una forma totalmente nueva de tratar las enfermedades cardiacas”, declaró Kathiresan a NPR en una entrevista. “Estamos entusiasmados. Se trata de la primera prueba de que se puede reescribir una sola letra del ADN en el hígado humano y tener un efecto clínico. Así que estamos muy ilusionados”.
Couey ve las cosas de otra manera. “Fármacos como estos se están acelerando basándose en la nueva y muy peligrosa suposición de que el uso de PNL portadoras de ARNm para transfectar humanos sanos ha demostrado ser seguro por su uso como contramedida pandémica”.
Pero no es el caso, dijo Couey.
“El supuesto éxito de la tecnología merecedora del Premio Nobel en las inyecciones de COVID-19 -que ahora sabemos que ha causado una lista cada vez mayor de problemas al tiempo que no ha proporcionado beneficios significativos para la salud- se toma como prueba de que cualquier combinación de PNL y ARNm es básicamente segura, a pesar de las pruebas que demuestran lo contrario.”
Y añadió: “El falso impulso se está utilizando para acelerar la terapia génica en general con peligrosa arrogancia”.