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Giovedì le autorità di regolamentazione del Regno Unito hanno approvato una terapia che utilizza la CRISPR, una tecnologia di editing genico, per il trattamento di due malattie del sangue. Le autorità federali statunitensi sono pronte ad approvare lo stesso trattamento a dicembre.
La terapia exa-cel, che porta il nome commerciale di Casgevy, è la prima terapia CRISPR per gli esseri umani approvata per essere immessa sul mercato.
CRISPR è una tecnologia di editing genico che agisce come un paio di “forbici genetiche”, consentendo agli scienziati di modificare sezioni di DNA “tagliandone” porzioni specifiche e sostituendole con nuovi segmenti. Annunciata per la prima volta in un articolo del 2012, la CRISPR viene celebrata come un modo economico e semplice per modificare i geni.
I suoi inventori hanno vinto il premio Nobel per la chimica nel 2020. Negli ultimi anni, le applicazioni nella manipolazione delle piante e la ricerca sul loro possibile utilizzo nell’uomo sono proliferate, in quanto la tecnologia è stata promossa come una potenziale soluzione a problemi che vanno dalle malattie, alla sicurezza alimentare, al cambiamento climatico.
Ma questa ricerca è molto controversa ed è stata pubblicata una lunga serie di articoli che descrivono gli effetti indesiderati dell’ editing genico CRISPR, che si è rivelato in grado di produrre molti tipi di gravi danni involontari al DNA.
Casgevy è studiato per trattare due patologie del sangue: la malattia falciforme e la beta talassemia. La malattia falciforme, nota anche come anemia falciforme, si manifesta più comunemente nelle persone di origine africana o caraibica. Può causare dolori debilitanti.
Le persone affette da beta-talassemia, che può causare anemia lieve o grave, possono richiedere trasfusioni di sangue regolari.
Entrambe le condizioni genetiche sono causate da errori nei geni dell’emoglobina, una proteina che permette ai globuli rossi di trasportare l’ossigeno nel corpo, ed entrambe le condizioni possono essere fatali.
La terapia, sviluppata da Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics, è stata approvata dopo uno studio sulle cellule falciformi che ha seguito solo 29 partecipanti su un totale di 45 per 16 mesi. Secondo Nature, ventotto delle persone seguite non avevano più dolore dopo un anno.
Nello studio clinico sulla beta-talassemia, 39 dei 42 partecipanti allo studio non hanno avuto bisogno di trasfusioni di globuli rossi per almeno 12 mesi dopo la somministrazione di Casgevy. In genere hanno bisogno di trasfusioni di sangue ogni tre-cinque settimane.
Come funziona il trattamento?
Per entrambe le malattie, il trattamento viene somministrato prelevando dal midollo osseo del paziente le cellule staminali che producono sangue e modificando i geni con la tecnica CRISPR, nota anche come CRISPR/Cas9, dal nome della proteina utilizzata per tagliare il DNA.
La tecnologia ha come bersaglio un gene chiamato BCL11A che di solito interferisce con la produzione di un tipo di emoglobina tipicamente prodotta solo dai feti.
La Cas9 individua il gene e taglia i filamenti di DNA per disattivare il gene. Nel processo, si scatena la produzione di emoglobina fetale, che non presenta le stesse anomalie dell’emoglobina adulta nelle persone con questi disturbi del sangue.
Prima di questo trattamento, i pazienti vengono sottoposti a un trattamento intenso e rischioso chiamato “condizionamento mieloablativo“, che prepara il loro corpo a ricevere le cellule geneticamente modificate. Le cellule geneticamente modificate vengono poi infuse nuovamente nel corpo dopo essere state modificate. È possibile che i pazienti debbano trascorrere mesi in ospedale prima e dopo il trattamento.
Il trattamento sarà probabilmente molto costoso (circa 2 milioni di dollari), mentre ci avviamo alla cosiddetta “era delle cure genetiche multimilionarie da iniezione singola“, anche se le aziende non hanno indicato il prezzo.
‘Basta una sola cellula all’interno di un grande pool di cellule modificate per… provocare il cancro’
Sebbene la maggior parte dei media abbia celebrato i nuovi trattamenti basati sulla CRISPR, la ricerca scientifica ha sollevato preoccupazioni sull’uso della tecnologia, che può causare gravi danni genetici.
Ciò può verificarsi, ad esempio, quando la cellula inizia a ripararsi dopo il taglio iniziale mirato CRISPR, indipendentemente dalla “precisione” di tale taglio.
Alcuni studi hanno riscontrato che alcune modifiche CRISPR volte a eliminare la funzione di un gene non sono riuscite a farlo. Invece, hanno danneggiato i geni, causando mutazioni sconosciute.
In altri casi, la CRISPR ha effettuato delezioni inaspettatamente grandi, causando un danno genetico maggiore di quanto si pensasse in precedenza.
Il Dr. Michael Antoniou, responsabile del Gene Expression & Therapy Group del King’s College di Londra, ha dichiarato a The Defender:
“È ormai assodato che l’editing genico CRISPR/Cas9 non solo è soggetto a danni genetici fuori bersaglio, ma anche a un’ampia gamma di mutazioni non volute anche nel sito di editing previsto. Questo può avere un impatto negativo sulla funzione di più geni, che può portare al cancro.
“È quindi fondamentale che i responsabili della somministrazione della terapia di editing genico conducano un’analisi imparziale dell’intero genoma dei pazienti trattati per individuare mutazioni del DNA potenzialmente dannose per la vita. Questo è essenziale perché basta una sola cellula riuscita male all’interno dell’ampio pool di cellule modificate per causare il cancro”.
Gli studi clinici non hanno riscontrato il cancro in nessuno dei soggetti, ma il gruppo di prova era piccolo e i pazienti sono stati seguiti per soli 16 mesi. Vertex ha dichiarato che intende seguire i soggetti dello studio clinico per 15 anni, ma ha detto alle autorità di regolamentazione che “non vedeva alcuna ragione per bloccare il trattamento”, ha riportato il New York Times.
Alexis Komor, membro del comitato consultivo della Food and Drug Administration (FDA, Agenzia federale per gli alimenti e i farmaci), ha osservato che è sempre possibile effettuare ulteriori studi sulla sicurezza e che non ha senso “aspettarsi la perfezione a scapito del progresso”.
CRISPR per il colesterolo alto? L’amministratore delegato di un’azienda biotecnologica che sta sviluppando un trattamento spera che un giorno tutti lo faranno
Un secondo trattamento medico CRISPR è balzato agli onori della cronaca questa settimana, quando i ricercatori hanno riferito che 2 dei 10 partecipanti hanno avuto un attacco cardiaco – e uno di loro è morto – nel primo studio sull’uomo che ha utilizzato una tecnica derivata dalla CRISPR nota come “base editing” (modifica delle basi) per ridurre il colesterolo.
Eppure lo studio, presentato domenica scorsa a un meeting dell’American Heart Association, è stato salutato come “una potenziale prova di concetto importante” di NPR che mostra “risultati promettenti” da Nature e come una “svolta” da Science perché ha ridotto fino al 55% la quantità di lipoproteine a bassa densità (LDL), o “colesterolo cattivo”, nel sangue dei partecipanti allo studio sopravvissuti.
L’FDA ha concesso l’approvazione a Verve Therapeutics, l’azienda biotecnologica che ha ideato il trattamento, per l’arruolamento di pazienti statunitensi che parteciperanno alla fase successiva dello studio, senza alcuna modifica del protocollo farmacologico.
Gli investitori sono stati più cauti. Il prezzo delle azioni dell’azienda è sceso del 37% nelle contrattazioni premarket dopo la presentazione dei risultati della sperimentazione.
Il trattamento riscrive il codice genetico all’interno del corpo utilizzando una trasfusione di sangue per fornire un modificatore di basi progettato per disattivare una proteina epatica che regola l’LDL.
Verve ha riportato i risultati intermedi di uno studio di fase 1b per il trattamento, condotto nel Regno Unito e in Nuova Zelanda, sul proprio sito web e in occasione del meeting dell’American Heart Association e ha annunciato che continuerà lo studio il prossimo anno negli Stati Uniti.
“Questa tecnologia viene pubblicizzata come “super precisa“, ma non è esatto, secondo il Dr. John Fagan, scienziato capo e CEO del laboratorio indipendente no-profit Health Research Institute.
Fagan ha dichiarato a The Defender:
“Il ‘gene-editing’ è ‘diretto’ nel senso che può essere programmato per apportare modifiche specifiche al DNA, ma, insieme alle modifiche genetiche previste, spesso si verificano effetti ‘fuori bersaglio’ non voluti, che possono essere dannosi per la salute e persino per la sopravvivenza”.
Verve ha condotto la sperimentazione su persone affette da ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), una malattia genetica che causa elevati livelli di LDL fin dalla nascita. Ma Verve spera che il trattamento venga utilizzato come alternativa una tantum all’uso quotidiano di statine da parte delle decine di milioni di persone a cui viene diagnosticato il colesterolo alto.
L’amministratore delegato di Verve, Sekar Kathiresan, ha dichiarato a Science di sperare che un giorno il farmaco possa essere somministrato più in generale agli anziani per scongiurare le malattie. “In futuro, quando si compiranno 50 anni, si farà questo e ci si allungherà la vita”, ha detto Kathiresan. “Questa è la visione finale”.
Ma Fagan ha affermato che, dati i gravi rischi per la salute associati a questa tecnologia, non c’è alcuna giustificazione per una simile proposta.
“Questi metodi dovrebbero essere usati solo come ultima risorsa”, ha detto.
Le tecnologie basate sulla CRISPR vengono accelerate “con una pericolosa hybris”.
La sperimentazione di Verve è la prima a utilizzare un trattamento di base editing nell’uomo.
La CRISPR funziona tipicamente recidendo entrambi i filamenti di DNA e consentendo alle cellule di riparare la rottura. Il “base editing”, sviluppato nel 2016 dal laboratorio di David Liu dell’Università di Harvard e del Broad Institute, utilizza la tecnologia CRISPR per alterare singole basi del codice genetico senza rompere entrambi i filamenti di DNA, un processo che secondo gli sviluppatori sarebbe più preciso.
Sebbene alcune terapie geniche CRISPR siano state testate direttamente nel corpo umano, il base editing non è stato sperimentato. All’inizio di quest’anno, il primo test di base editing sugli esseri umani ha prelevato delle cellule dal corpo di una ragazza affetta da leucemia, le ha modificate in laboratorio e poi le ha reinserite nel suo corpo.
Questa terapia prevede l’iniezione diretta del trattamento, che è progettato per disattivare in modo permanente un gene nel fegato chiamato PCSK9, che controlla il colesterolo LDL. Questo può aumentare il rischio di infarto e ictus.
Verve ha arruolato nello studio 10 persone affette da HeFH, una condizione che colpisce circa tre milioni di persone negli Stati Uniti e in Europa. I partecipanti avevano una malattia coronarica e assumevano statine.
Science ha spiegato come funziona il trattamento:
“Il suo trattamento consiste in RNA messaggero (mRNA) che istruisce le cellule a produrre i componenti proteici dell’editor genico. Impacchettato in minuscole palline di grasso chiamate nanoparticelle lipidiche (LNP) – utilizzate anche nei vaccini anti COVID-19 a mRNA – [il trattamento] viaggia verso il fegato, dove un filamento di RNA aggiuntivo, anch’esso trasportato nelle particelle, guida l’editor di basi al gene per la PCSK9.
“La combinazione apporta un cambiamento di una coppia di basi in modo che le cellule possano produrre solo versioni accorciate e non funzionali dell’enzima”.
Ma il Dr. J. Jay Couey, scienziato di Children’s Health Defense, ha detto a The Defender che tali metodologie di trasfezione basate su LNP hanno un “difetto cruciale” che le rende pericolose e che molti esperti, tra cui i dottori Sucharit Bhakdi, Michael Yeadon e Byram Bridle, evidenziano da anni.
Couey ha detto:
“Una caratteristica comune a molti di questi esempi di tecnologia CRISPR che vengono spinti verso l’approvazione accelerata è l’ipotesi che le LNP possano essere usate per ‘indirizzare’ questi mRNA a particolari cellule.
“Abbiamo dichiarazioni dell’inventore della tecnologia LNP, Pieter Cullis, che ammette liberamente che non si possono indirizzare le LNP a un particolare tessuto.
“Pertanto, come le trasfezioni basate su LNP che sono state chiamate vaccini sperimentali per il SARS-CoV2, queste terapie si diffonderanno in tutto il corpo in tessuti a caso con una serie di potenziali conseguenze sconosciute a breve e lungo termine associate alla trasfezione a caso in cellule di tutto il corpo”.
Sei dei 10 pazienti dello studio hanno ricevuto dosi sub-cliniche e non è stata registrata alcuna riduzione dei livelli di LDL. Dei tre pazienti che hanno ricevuto una dose elevata, due hanno registrato una riduzione dei livelli di LDL del 39% e del 48%, mentre il paziente che ha ricevuto la dose più alta ha avuto una riduzione del 55% di LDL che è durata per sei mesi.
I partecipanti hanno accusato sintomi influenzali e un aumento temporaneo degli enzimi epatici. Un paziente del gruppo a dose sub-clinica è morto di infarto cinque settimane dopo il trattamento, mentre un paziente a dose clinica ha avuto un infarto il giorno successivo al trattamento, ma è sopravvissuto.
Riguardo le due persone che hanno avuto eventi cardiaci, Verve ha riferito che un ricercatore e un “comitato di revisione indipendente” hanno concluso che il decesso non era correlato al trattamento e che il secondo attacco cardiaco, avvenuto il giorno successivo al trattamento, era “potenzialmente correlato” al trattamento.
Verve prevede di testare il trattamento su circa 40 pazienti, ma ha dichiarato che arruolerà “pazienti meno gravi” per cercare di ridurre l’arruolamento di pazienti che potrebbero avere quelle che ha definito “complicazioni non correlate” come l’infarto e la morte.
“Quello che cerchiamo di fare è sviluppare un modo completamente nuovo di trattare le malattie cardiache”, ha detto Kathiresan alla NPR [National Public Radio] in un’intervista.”Siamo super eccitati. Si tratta della prima prova in assoluto della possibilità di riscrivere una singola lettera del DNA nel fegato umano e di ottenere un effetto clinico. Quindi siamo entusiasti”.
Couey vede le cose in modo diverso. “Farmaci come questi vengono spinti verso l’approvazione sulla base del nuovo e pericolosissimo presupposto che l’uso di LNP che trasportano mRNA per trasfettare esseri umani sani sia stato dimostrato sicuro dal loro utilizzo come contromisura pandemica”.
Ma non è così, ha detto Couey.
“Il cosiddetto successo della tecnologia – premiata dal Premio Nobel – nelle iniezioni anti COVID-19 – che ora sappiamo aver causato un elenco sempre più lungo di problemi senza fornire benefici significativi per la salute – viene preso come prova che qualsiasi combinazione di LNP e mRNA è fondamentalmente sicura, nonostante l’evidenza del contrario”.
Ha aggiunto: “Il falso impeto viene usato per accelerare le terapie geniche in generale con pericolosa hybris”.