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Britische Aufsichtsbehörden haben am Donnerstag eine Therapie genehmigt, die die CRISPR-Gen-Editierungstechnologie zur Behandlung von zwei Blutkrankheiten einsetzt. US-Bundesbehörden stehen kurz davor, die gleiche Behandlung im Dezember zu genehmigen.
Die exa-cel-Therapie mit dem Markennamen Casgevy ist die weltweit erste CRISPR-Therapie für den Menschen, die für den Markt zugelassen ist.
CRISPR ist eine Gen-Editierungstechnologie, die wie eine “genetische Schere” funktioniert und es Wissenschaftlern ermöglicht, Abschnitte der DNA zu bearbeiten, indem sie bestimmte Teile davon “abschneidet” und durch neue Segmente ersetzt. CRISPR wurde erstmals 2012 in einer Publikation vorgestellt und wird als billige und einfache Methode zur Veränderung von Genen gefeiert.
Seine Erfinder erhielten 2020 den Nobelpreis für Chemie. In den letzten Jahren haben sich die Anwendungen in der Pflanzenmanipulation und die Forschung über mögliche Anwendungen beim Menschen stark ausgeweitet, da die Technologie als potenzielle Lösung für Probleme wie Krankheiten, Ernährungssicherheit und Klimawandel propagiert wird.
Diese Forschung war jedoch sehr umstritten, und es wurde eine lange Reihe von Studien veröffentlicht, in denen die unbeabsichtigten Auswirkungen des CRISPR-Gen-Editierens beschrieben werden, das nachweislich viele Arten von schwerwiegenden unbeabsichtigten DNA-Schäden verursacht.
Casgevy ist für die Behandlung von zwei Blutkrankheiten vorgesehen: Sichelzellenanämie und Beta-Thalassämie. Die Sichelzellenkrankheit, auch bekannt als Sichelzellenanämie, tritt am häufigsten bei Menschen afrikanischer oder karibischer Abstammung auf. Sie kann lähmende Schmerzen verursachen.
Menschen mit Beta-Thalassämie, die eine leichte oder schwere Anämie verursachen kann, können regelmäßige Bluttransfusionen benötigen.
Beide genetischen Erkrankungen werden durch Fehler in den Genen für Hämoglobin verursacht, einem Protein, das den Sauerstofftransport in den roten Blutkörperchen ermöglicht – und beide Erkrankungen können tödlich sein.
Die von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics entwickelte Therapie wurde nach einer Sichelzellenstudie zugelassen, bei der nur 29 von insgesamt 45 Teilnehmern 16 Monate lang beobachtet wurden. Achtundzwanzig der Nachverfolgten waren nach einem Jahr schmerzfrei, berichtet Nature.
In der klinischen Studie für Beta-Thalassämie benötigten 39 der 42 Studienteilnehmer mindestens 12 Monate lang nach der Behandlung mit Casgevy keine Transfusion roter Blutkörperchen. Sie benötigen in der Regel alle drei bis fünf Wochen eine Bluttransfusion.
Wie funktioniert die Behandlung?
Bei beiden Krankheiten erfolgt die Behandlung durch Entnahme blutbildender Stammzellen aus dem Knochenmark des Patienten und Editieren der Gene mit CRISPR, auch bekannt als CRISPR/Cas9, benannt nach dem Protein, das zum Schneiden der DNA verwendet wird.
Die Technologie zielt auf ein Gen namens BCL11A ab, das normalerweise die Produktion einer Art von Hämoglobin unterbricht, das normalerweise nur von Föten gebildet wird.
Cas9 lokalisiert das Gen und schneidet die DNA-Stränge durch, so dass das Gen nicht mehr funktioniert. Dabei wird die Produktion von fetalem Hämoglobin ausgelöst, das nicht die gleichen Anomalien aufweist wie das erwachsene Hämoglobin bei Menschen mit diesen Blutkrankheiten.
Vor der Behandlung unterziehen sich die Patienten einer intensiven und riskanten Behandlung, der so genannten “myeloablativen Konditionierung“, die ihren Körper auf die Aufnahme der genveränderten Zellen vorbereitet. Die gentechnisch veränderten Zellen werden dann wieder in den Körper zurückgeführt, nachdem sie bearbeitet wurden. Vor und nach der Behandlung müssen die Patienten möglicherweise monatelang im Krankenhaus bleiben.
Die Behandlung wird wahrscheinlich sehr teuer sein – etwa 2 Millionen Dollar – da wir in die so genannte “Ära der einmaligen, millionenschweren genetischen Heilungen” eintreten, obwohl die Unternehmen den Preis nicht genannt haben.
“Es braucht nur eine Zelle in einem großen Pool bearbeiteter Zellen, um … Krebs zu verursachen”.
Obwohl die meisten Medienberichte die neuen CRISPR-basierten Behandlungen feierten, hat die wissenschaftliche Forschung Bedenken über den Einsatz der Technologie geäußert, die schwere genetische Schäden verursachen kann.
Dies kann zum Beispiel der Fall sein, wenn die Zelle nach dem ersten CRISPR-Schnitt beginnt, sich selbst zu reparieren, unabhängig davon, wie “präzise” dieser Schnitt ist.
Studien haben ergeben, dass CRISPR-Edits, die die Funktion eines Gens ausschalten sollen, dies nicht tun. Stattdessen haben sie die Gene geschädigt und unbekannte Mutationen verursacht.
In anderen Fällen führte CRISPR unerwartet große Auslöschungen durch, die größere genetische Schäden verursachten als bisher angenommen.
Dr. Michael Antoniou, Leiter der Gene Expression & Therapy Group am King’s College London, erklärte gegenüber The Defender:
“Es ist hinlänglich bekannt, dass CRISPR/Cas9-Gene Editing nicht nur für genetische Schäden außerhalb des Ziels anfällig ist, sondern auch für eine Vielzahl unbeabsichtigter Mutationen, selbst an der beabsichtigten Editierstelle. Dies kann sich negativ auf die Funktion mehrerer Gene auswirken, was zu Krebs führen kann.
“Es ist daher von entscheidender Bedeutung, dass die für die Durchführung der Gen-Editierungstherapie verantwortlichen Personen eine unvoreingenommene genomweite Analyse der behandelten Patienten auf potenziell lebensbedrohliche DNA-Mutationen durchführen. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da nur eine einzige Zelle innerhalb des großen Pools bearbeiteter Zellen schiefgehen und Krebs verursachen kann.
In den klinischen Studien wurde bei keinem der Probanden Krebs festgestellt, aber die Testgruppe war klein und die Patienten wurden nur 16 Monate lang beobachtet. Vertex sagte, dass es plant, klinische Versuchspersonen für 15 Jahre zu folgen, aber erklärte Aufsichtsbehörden, die sie “keinen Grund sahen, die Behandlung zurück zu halten,” die New York Times berichtete.
Alexis Komor, Mitglied des beratenden Ausschusses der US-Arzneimittelbehörde (FDA), merkte an, dass es immer zusätzliche Sicherheitsstudien geben könne und dass es keinen Sinn mache, “Perfektion auf Kosten des Fortschritts zu erwarten”.
CRISPR gegen hohen Cholesterinspiegel? CEO eines Biotech-Unternehmens, das eine Behandlung entwickelt, hofft, dass diese eines Tages von allen eingenommen wird
Eine zweite medizinische CRISPR-Behandlung sorgte diese Woche für Schlagzeilen, als Forscher berichteten, dass 2 von 10 Teilnehmern in der ersten Studie am Menschen, bei der eine von CRISPR abgeleitete Technik, das so genannte “Base Editing”, zur Senkung des Cholesterinspiegels eingesetzt wurde, einen Herzinfarkt erlitten – und einer von ihnen starb.
Dennoch wird die Studie, die am vergangenen Sonntag auf einer Tagung der American Heart Association vorgestellt wurde, von NPR als “potenzieller wegweisender Proof-of-Concept” gepriesen,und von Nature als Beleg von “vielversprechenden Ergebnissen” und von Science als “Durchbruch”, weil es die Menge an Low-Density-Lipoprotein (LDL) oder “schlechtem Cholesterin” im Blut der überlebenden Studienteilnehmer um bis zu 55 % reduzierte.
Die FDA erteilte Verve Therapeutics, dem Biotech-Unternehmen, das hinter der Behandlung steht, die Genehmigung, US-Patienten für die nächste Phase der Studie zu rekrutieren, ohne das Arzneimittelprotokoll zu ändern.
Die Anleger waren vorsichtiger. Der Aktienkurs des Unternehmens fiel im vorbörslichen Handel nach der Präsentation der Studienergebnisse um 37 %.
Bei der Behandlung wird der genetische Code im Körper umgeschrieben, indem durch eine Bluttransfusion ein Base-Editor verabreicht wird, der ein Leberprotein deaktiviert, das LDL reguliert.
Verve berichtete auf seiner Website und auf der Tagung der American Heart Association über die Zwischenergebnisse einer Phase-1b-Studie für die Behandlung, die in Großbritannien und Neuseeland durchgeführt wurde, und kündigte an, die Studie nächstes Jahr in den USA fortzusetzen.
“Diese Technologie wird als “superpräzise” angepriesen, aber das ist nicht korrekt, so John Fagan, Ph.D., leitender Wissenschaftler und CEO des gemeinnützigen, unabhängigen Lab Health Research Institutes.
Fagan sagte The Defender:
“Das ‘Gene-Editing’ ist ‘gezielt’ in dem Sinne, dass es programmiert werden kann, um bestimmte beabsichtigte Veränderungen in der DNA vorzunehmen, aber neben den beabsichtigten Gen-Editierungen treten oft unbeabsichtigte ‘Off-Target’-Effekte auf, die der Gesundheit und sogar dem Überleben schaden können.”
Verve führte seine Studie an Menschen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) durch, einer genetischen Erkrankung, die von Geburt an hohe LDL-Werte verursacht. Verve hofft jedoch, dass die Behandlung als einmalige Alternative zur täglichen Einnahme von Statinen von den zig Millionen Menschen, bei denen ein hoher Cholesterinspiegel diagnostiziert wurde, verwendet werden kann.
Der Geschäftsführer von Verve, Sekar Kathiresan , erklärte gegenüber Science, er hoffe, dass das Medikament eines Tages auch älteren Menschen verabreicht werden könne, um Krankheiten abzuwehren. “Irgendwann wird man vielleicht 50, und das ist es, was man bekommt, und es verlängert das Leben”, sagte Kathiresan. “Das ist die ultimative Vision”.
Fagan sagte jedoch, dass es angesichts der ernsten Gesundheitsrisiken, die mit dieser Technologie verbunden sind, keine Rechtfertigung für einen solchen Vorschlag gebe.
“Solche Methoden sollten nur als letztes Mittel eingesetzt werden”, sagte er.
CRISPR-basierte Technologien werden “mit gefährlicher Hybris” vorangetrieben
Die Studie von Verve ist die erste, bei der eine Base-Editing-Behandlung am Menschen eingesetzt wird.
Bei CRISPR werden in der Regel beide DNA-Stränge durchtrennt und die Zellen können die Bruchstelle reparieren. Base-Editoren, die 2016 vom Labor von David Liu an der Harvard University und dem Broad Institute entwickelt wurden, nutzen die CRISPR-Technologie, um einzelne Basen im genetischen Code zu verändern, ohne beide DNA-Stränge zu brechen – ein Verfahren, das laut den Entwicklern präziser ist.
Obwohl einige CRISPR-Gentherapien direkt im menschlichen Körper getestet wurden, ist das Base Editing noch nicht erprobt. Beim ersten Base-Editing-Test am Menschen Anfang dieses Jahres wurden Zellen aus dem Körper eines leukämiekranken Mädchens entnommen, im Labor bearbeitet und dann wieder in ihren Körper eingesetzt.
Bei dieser Therapie wird den Patienten das Medikament direkt injiziert, das ein Gen in der Leber namens PCSK9, das den LDL-Cholesterinspiegel kontrolliert, dauerhaft ausschalten soll. Dies kann das Risiko von Herzinfarkt und Schlaganfall erhöhen.
Verve nahm 10 Personen mit HeFH in die Studie auf, von der etwa drei Millionen Menschen in den USA und Europa betroffen sind. Die Teilnehmer hatten eine koronare Herzkrankheit und nahmen Statine ein.
Die Wissenschaft erklärt, wie die Behandlung funktioniert:
“Die Behandlung besteht aus Boten-RNA (mRNA), die die Zellen anweist, die Proteinkomponenten des Geneditors herzustellen. Verpackt in winzigen Fettkugeln, den so genannten Lipid-Nanopartikeln (LNPs), die auch in den mRNA-Impfstoffen COVID-19 verwendet werden, gelangt es zur Leber, wo ein zusätzlicher RNA-Strang, der ebenfalls in den Partikeln enthalten ist, den Baseneditor zum Gen für PCSK9 führt.
“Die Kombination verändert ein Basenpaar, so dass die Zellen nur verkürzte, nicht funktionsfähige Versionen des Enzyms produzieren können.”
J. Jay Couey, Ph.D., wissenschaftlicher Mitarbeiter von Children’s Health Defense, sagte gegenüber The Defender, dass solche LNP-basierten Transfektionsmethoden eine “entscheidende Schwäche” haben, die sie gefährlich macht und auf die viele Experten, darunter Dr. Sucharit Bhakdi, Michael Yeadon, Ph.D., und Byram Bridle, Ph.D., seit Jahren hinweisen.
Couey sagte:
“Eine auffällige Gemeinsamkeit bei vielen dieser Beispiele für CRISPR-Technologien, die im Eiltempo vorangetrieben werden, ist die Annahme, dass LNPs dazu verwendet werden können, diese mRNAs auf bestimmte Zellen zu ‘richten’.
“Uns liegen Aussagen des Erfinders der LNP-Technologie, Pieter Cullis, vor, der freimütig zugibt, dass er die LNPs nicht auf ein bestimmtes Gewebe ausrichten kann.
“Wie die LNP-basierten Transfektionen, die als Untersuchungsimpfstoffe für SARS-CoV2 bezeichnet wurden, werden sich diese Therapien daher im ganzen Körper auf beliebige Gewebe ausbreiten, mit einem Strauß potenzieller unbekannter kurz- und langfristiger Folgen, die mit der Transfektion beliebiger Zellen im ganzen Körper verbunden sind.”
Sechs der 10 Patienten in der Studie erhielten subklinische Dosen, und es wurde keine Senkung der LDL-Werte festgestellt. Von den drei Patienten, die eine hohe Dosis erhielten, sanken die LDL-Werte bei zwei Patienten um 39 % und 48 %, und bei dem Patienten mit der höchsten Dosis hielt die LDL-Senkung sechs Monate lang um 55 % an.
Bei den Teilnehmern traten grippeähnliche Symptome zusammen mit einem vorübergehenden Anstieg der Leberenzyme auf. Ein Patient in der Gruppe mit der subklinischen Dosis starb fünf Wochen nach der Behandlung an einem Herzinfarkt, und ein Patient mit der klinischen Dosis erlitt am Tag nach der Behandlung einen Herzinfarkt, überlebte aber.
Von den beiden Personen, bei denen es zu kardialen Ereignissen kam, berichtete Verve, dass ein Forscher und ein “unabhängiger Prüfungsausschuss” zu dem Schluss kamen, dass der Tod nicht mit der Behandlung zusammenhing und dass der zweite Herzinfarkt, der am Tag nach der Behandlung auftrat, “möglicherweise” mit der Behandlung zusammenhing.
Verve plant, die Behandlung in ungefähr 40 Patienten zu prüfen, aber es sagte, daß es “weniger stark erkrankte Patienten” aufnehmen wird, um zu versuchen, die Aufnahme von Patienten zu verringern, die wahrscheinlich “Komplikationen haben, die in keinem Zusammenhang stehen” – wie Herzinfarkt und Tod.
“Wir versuchen, einen völlig neuen Weg zur Behandlung von Herzkrankheiten zu entwickeln”, sagte Kathiresan in einem Interview mit NPR. “Wir sind sehr aufgeregt. Dies ist der allererste Beweis dafür, dass man tatsächlich einen einzigen DNA-Buchstaben in der menschlichen Leber umschreiben und eine klinische Wirkung erzielen kann. Wir sind also begeistert.”
Couey sieht das anders. “Medikamente wie diese werden im Eiltempo auf der Grundlage der neuen und sehr gefährlichen Annahme entwickelt, dass die Verwendung von LNPs, die mRNA tragen, um gesunde Menschen zu transfizieren, durch ihren Einsatz als Pandemiebekämpfungsmaßnahme als sicher erwiesen ist.”
Aber das ist nicht der Fall, so Couey.
“Der so genannte Erfolg der nobelpreiswürdigen Technologie bei den COVID-19-Injektionen – von denen wir inzwischen wissen, dass sie eine immer länger werdende Liste von Problemen verursacht haben, ohne dass sie einen nennenswerten Nutzen für die Gesundheit hatten – wird als Beweis dafür genommen, dass jede Kombination von LNP und mRNA grundsätzlich sicher ist, obwohl das Gegenteil bewiesen ist.”
Er fügte hinzu: “Das falsche Momentum wird genutzt, um die Gentherapie im Allgemeinen mit gefährlicher Hybris zu beschleunigen.”