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Les autorités de régulation britanniques ont approuvé jeudi une thérapie utilisant la technologie d’édition de gènes CRISPR pour traiter deux maladies du sang. Les régulateurs fédéraux américains sont sur le point d’approuver ce même traitement en décembre.
La thérapie exa-cel, qui porte le nom de marque Casgevy, est la première thérapie CRISPR pour l’homme à être approuvée pour le marché.
CRISPR est une technologie d’édition de gènes qui agit comme une paire de “ciseaux génétiques”, permettant aux scientifiques de modifier des sections d’ADN en “coupant” des portions spécifiques et en les remplaçant par de nouveaux segments. Annoncé pour la première fois dans un article de 2012, CRISPR est considéré comme un moyen simple et peu coûteux de modifier les gènes.
Ses inventeurs ont reçu le prix Nobel de chimie en 2020. Ces dernières années, les applications dans le domaine de la manipulation des plantes et les recherches sur une éventuelle utilisation chez l’homme ont proliféré, la technologie étant présentée comme une solution potentielle à des problèmes allant des maladies à la sécurité alimentaire, en passant par le changement climatique.
Mais cette recherche a été très controversée, et une longue série d’articles a été publiée détaillant les effets involontaires de l’ édition de gènes CRISPR, qui s’est avérée produire de nombreux types de dommages graves et involontaires à l’ADN.
Casgevy est conçu pour traiter deux maladies du sang : la drépanocytose et la bêta-thalassémie. La drépanocytose, également connue sous le nom d’anémie falciforme, survient le plus souvent chez les personnes d’origine africaine ou caribéenne. Elle peut provoquer des douleurs débilitantes.
Les personnes atteintes de bêta-thalassémie, qui peut provoquer une anémie légère ou grave, peuvent avoir besoin de transfusions sanguines régulières.
Ces deux maladies génétiques sont dues à des erreurs dans les gènes de l’hémoglobine, une protéine qui permet aux globules rouges de transporter l’oxygène dans le corps, et elles peuvent toutes deux être fatales.
La thérapie, développée par Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics, a été approuvée après un essai sur la drépanocytose qui n’a suivi que 29 participants sur un total de 45 pendant 16 mois. Vingt-huit des personnes suivies n’avaient plus de douleurs au bout d’un an, selon Nature.
Dans l’essai clinique pour la bêta-thalassémie, 39 des 42 participants à l’essai n’ont pas eu besoin de recevoir de transfusion de globules rouges pendant au moins 12 mois après avoir reçu Casgevy. Ils ont généralement besoin de transfusions sanguines toutes les trois à cinq semaines.
Comment fonctionne le traitement ?
Pour ces deux maladies, le traitement consiste à prélever des cellules souches productrices de sang dans la moelle osseuse du patient et à modifier les gènes à l’aide de CRISPR, également appelé CRISPR/Cas9, du nom de la protéine utilisée pour couper l’ADN.
La technologie cible un gène appelé BCL11A qui perturbe généralement la production d’un type d’hémoglobine qui n’est généralement fabriqué que par les fœtus.
Le Cas9 localise le gène et coupe les brins d’ADN pour que le gène cesse de fonctionner. Ce faisant, il déclenche la production d’hémoglobine fœtale, qui ne présente pas les mêmes anomalies que l’hémoglobine adulte chez les personnes atteintes de ces troubles sanguins.
Avant le traitement, les patients subissent un traitement intense et risqué appelé “conditionnement myéloablatif“, qui prépare leur corps à recevoir les cellules génétiquement modifiées. Les cellules génétiquement modifiées sont ensuite réinjectées dans le corps après avoir été modifiées. Les patients peuvent devoir passer des mois à l’hôpital avant et après le traitement.
Le traitement sera probablement très coûteux – environ 2 millions de dollars – alors que nous entrons dans ce que l’on appelle “l’ère des remèdes génétiques uniques, valant plusieurs millions de dollars“, bien que les entreprises n’aient pas précisé le prix.
Il suffit d’une seule cellule dans un vaste ensemble de cellules modifiées pour … provoquer un cancer”.
Bien que la plupart des médias aient célébré les nouveaux traitements basés sur CRISPR, la recherche scientifique a soulevé des inquiétudes quant à l’utilisation de cette technologie, qui peut causer de graves dommages génétiques.
Cela peut se produire, par exemple, lorsque la cellule commence à se réparer elle-même après la coupure initiale ciblée par CRISPR, quelle que soit la “précision” de cette coupure.
Des études ont montré que les éditions CRISPR destinées à supprimer la fonction d’un gène n’ y parvenaient pas. Au lieu de cela, ils ont endommagé les gènes, provoquant des mutations inconnues.
Dans d’autres cas, CRISPR a effectué des suppressions d’une ampleur inattendue, causant des dommages génétiques plus importants qu’on ne le pensait.
Michael Antoniou, docteur en médecine, chef du groupe d’expression génétique et de thérapie au King’s College de Londres, a déclaré au Défenseur:
“Il est bien établi que l’édition de gènes par CRISPR/Cas9 est non seulement sujette à des dommages génétiques hors cible, mais aussi à un large éventail de mutations involontaires, même au niveau du site d’édition prévu. Cela peut avoir un impact négatif sur la fonction de plusieurs gènes, ce qui peut entraîner un cancer.
“Il est donc essentiel que les responsables de l’administration de la thérapie d’édition génique procèdent à une analyse impartiale de l’ensemble du génome des patients traités afin de détecter les mutations de l’ADN susceptibles de nuire à la vie. C’est essentiel, car il suffit d’une seule cellule dans le vaste ensemble de cellules modifiées pour qu’elle se dérègle et provoque un cancer”.
Les essais cliniques n’ont révélé la présence d’un cancer chez aucun des sujets, mais le groupe d’essai était restreint et les patients n’ont été suivis que pendant 16 mois. Vertex a déclaré qu’elle prévoyait de suivre les sujets des essais cliniques pendant 15 ans, mais a déclaré aux autorités de réglementation qu’elle ne voyait aucune raison de retarder le traitement, a rapporté le New York Times.
Alexis Komor, membre du comité consultatif de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, a fait remarquer qu’il est toujours possible d’effectuer des études de sécurité supplémentaires et qu’il n’est pas logique “d’attendre la perfection au détriment du progrès”.
CRISPR pour l’hypercholestérolémie ? Le PDG d’une société de biotechnologie qui développe un traitement espère qu’un jour tout le monde le prendra.
Un deuxième traitement médical CRISPR a fait les gros titres cette semaine lorsque des chercheurs ont rapporté que 2 des 10 participants avaient eu une crise cardiaque – et que l’un d’entre eux était décédé – lors du premier essai sur l’homme utilisant une technique dérivée de CRISPR connue sous le nom d'”édition de base” pour réduire le cholestérol.
Pourtant, l’étude, présentée dimanche dernier lors d’une réunion de l’American Heart Association, a été saluée comme “une potentielle une preuve de concept” par NPR et comme montrant “des résultats prometteurs“par la revue Nature et en tant que “percée” de la revue Science parce qu’il a réduit jusqu’à 55 % la quantité de lipoprotéines de basse densité (LDL), ou “mauvais cholestérol”, dans le sang des participants à l’essai qui ont survécu.
La FDA a autorisé Verve Therapeutics, la société de biotechnologie à l’origine du traitement, à recruter des patients américains pour participer à la phase suivante de l’étude, sans modifier le protocole du médicament.
Les investisseurs se sont montrés plus prudents. Le cours de l’action de la société a chuté de 37 % dans les échanges avant bourse après la présentation des résultats de l’essai.
Le traitement réécrit le code génétique à l’intérieur du corps en utilisant une transfusion sanguine pour délivrer un éditeur de base conçu pour désactiver une protéine du foie qui régule le LDL.
Verve a publié les résultats intermédiaires d’un essai de phase 1b pour le traitement, mené au Royaume-Uni et en Nouvelle-Zélande, sur son site web et lors de la réunion de l’American Heart Association, et a annoncé qu’elle poursuivrait l’essai l’année prochaine aux États-Unis.
“Cette technologie est présentée comme “super précise“, mais ce n’est pas exact, selon John Fagan, Ph.D., scientifique en chef et directeur général du laboratoire indépendant à but non lucratif Health Research Institute.
Fagan a déclaré au Defender :
L’édition de gènes est “dirigée” en ce sens qu’elle peut être programmée pour apporter des modifications spécifiques à l’ADN, mais, en même temps que les modifications génétiques prévues, des effets “hors cible” involontaires se produisent souvent, qui peuvent être préjudiciables à la santé et même à la survie”.
Verve a mené son étude sur des personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH), une maladie génétique qui entraîne des taux élevés de LDL dès la naissance. Mais Verve espère que le traitement sera utilisé comme une alternative ponctuelle à l’utilisation quotidienne de statines par les dizaines de millions de personnes diagnostiquées avec un taux de cholestérol élevé.
Sekar Kathiresan, PDG de Verve, a déclaré à Science qu’il espérait que ce médicament pourrait un jour être administré aux personnes âgées de manière plus générale afin de prévenir les maladies. “Au bout du compte, vous aurez peut-être 50 ans, et c’est ce que vous obtiendrez, et cela prolongera votre vie”, a déclaré Mme Kathiresan. “C’est la vision ultime.
Mais M. Fagan a déclaré qu’étant donné les risques graves pour la santé associés à cette technologie, rien ne justifiait une telle proposition.
“De telles méthodes ne devraient être utilisées qu’en dernier recours”, a-t-il déclaré.
Les technologies basées sur le CRISPR font l’objet d’une procédure accélérée “avec une dangereuse arrogance”.
L’essai de Verve est le premier à utiliser un traitement d’édition des bases chez l’homme.
CRISPR fonctionne généralement en coupant les deux brins d’ADN et en permettant aux cellules de réparer la rupture. Les éditeurs de base, développés en 2016 par le laboratoire de David Liu à l’université de Harvard et au Broad Institute, utilisent la technologie CRISPR pour modifier des bases uniques dans le code génétique sans casser les deux brins d’ADN – un processus que les développeurs jugent plus précis.
Bien que quelques thérapies géniques CRISPR aient été testées directement dans le corps humain, l’édition des bases ne l’a pas été. Au début de l’année, le premier essai d’édition de bases sur des êtres humains a consisté à prélever des cellules sur le corps d’une jeune fille atteinte de leucémie, à les modifier en laboratoire, puis à les réinjecter dans son corps.
Cette thérapie consiste à injecter directement le traitement, qui est conçu pour désactiver de façon permanente un gène du foie appelé PCSK9, qui contrôle le cholestérol LDL. Cela peut augmenter le risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral.
Verve a recruté 10 personnes pour l’essai sur l’HeFH, qui touche environ trois millions de personnes aux États-Unis et en Europe. Les participants souffraient d’une maladie coronarienne et prenaient des statines.
La science a expliqué le fonctionnement du traitement :
“Son traitement consiste en un ARN messager (ARNm) qui ordonne aux cellules de fabriquer les composants protéiques de l’éditeur de gènes. Conditionné dans de minuscules boules de graisse appelées nanoparticules lipidiques (LNP) – également utilisées dans les vaccins COVID-19 à ARNm – il se rend jusqu’au foie, où un brin d’ARN supplémentaire, également transporté dans les particules, guide l’éditeur de base vers le gène de la PCSK9.
“La combinaison modifie une paire de bases de sorte que les cellules ne peuvent produire que des versions raccourcies et non fonctionnelles de l’enzyme.
Cependant, J. Jay Couey, docteur en sciences et scientifique pour Children’s Health Defense, a déclaré au Defender que ces méthodes de transfection à base de LNP présentent une “faiblesse cruciale” qui les rend dangereuses et que de nombreux experts, dont le Dr Sucharit Bhakdi, Michael Yeadon, docteur en sciences, et Byram Bridle, docteur en sciences, ont mise en évidence depuis des années.
M. Couey a déclaré :
Un point commun frappant entre plusieurs de ces exemples d’accélération de la technologie CRISPR est l’hypothèse selon laquelle les LNP peuvent être utilisées pour “cibler” ces ARNm dans des cellules particulières.
“Nous disposons de déclarations de l’inventeur de la technologie LNP, Pieter Cullis, qui admet librement qu’il ne peut pas cibler les LNP sur un tissu particulier.
“Par conséquent, comme les transfections à base de LNP qui ont été appelées vaccins expérimentaux pour le SRAS-CoV2, ces thérapies se propageront dans tout le corps à des tissus aléatoires avec un bouquet de conséquences potentielles inconnues à court et à long terme associées à la transfection de cellules aléatoires dans tout le corps”.
Six des dix patients de l’étude ont reçu des doses subcliniques et aucune réduction des niveaux de LDL n’a été rapportée. Sur les trois patients ayant reçu une dose élevée, deux ont vu leur taux de LDL diminuer de 39 % et 48 %, et le patient ayant reçu la dose la plus élevée a vu son taux de LDL diminuer de 55 % pendant six mois.
Les participants ont présenté des symptômes grippaux ainsi qu’une augmentation temporaire des enzymes hépatiques. Un patient du groupe ayant reçu une dose subclinique est décédé d’une crise cardiaque cinq semaines après le traitement et un patient ayant reçu une dose clinique a eu une crise cardiaque le jour suivant le traitement mais a survécu.
En ce qui concerne les deux personnes ayant subi un accident cardiaque, Verve a indiqué qu’un chercheur et un “comité d’examen indépendant” ont conclu que le décès n’était pas lié au traitement et que la seconde crise cardiaque, survenue le lendemain du traitement, était “potentiellement liée” au traitement.
Verve prévoit de tester le traitement sur environ 40 patients, mais a indiqué qu’elle recruterait des “patients moins graves” pour essayer de réduire le nombre de patients susceptibles de souffrir de ce qu’elle appelle des “complications sans rapport”, telles qu’une crise cardiaque ou un décès.
“Ce que nous essayons de faire, c’est de développer une méthode entièrement nouvelle pour traiter les maladies cardiaques”, a déclaré Kathiresan lors d’une interview accordée à NPR. “Nous sommes très enthousiastes. Il s’agit de la toute première preuve que l’on peut effectivement réécrire une seule lettre d’ADN dans le foie humain et obtenir un effet clinique. Nous sommes donc ravis”.
Couey voit les choses différemment. “Des médicaments comme ceux-là font l’objet d’une procédure accélérée sur la base de l’hypothèse nouvelle et très dangereuse selon laquelle l’utilisation de LNP porteurs d’ARNm pour transfecter des humains en bonne santé a été prouvée sûre par leur utilisation comme contre-mesure en cas de pandémie”.
Mais ce n’est pas le cas, a déclaré M. Couey.
“Le soi-disant succès de la technologie digne du prix Nobel dans les injections COVID-19 – dont nous savons maintenant qu’elles ont causé une liste de plus en plus longue de problèmes sans apporter de bénéfices significatifs pour la santé – est considéré comme la preuve que toute combinaison de LNP et d’ARNm est fondamentalement sûre, en dépit des preuves du contraire.
Il a ajouté : “Ce faux élan est utilisé pour accélérer la thérapie génique en général avec une dangereuse arrogance”.