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As terapias genéticas de mRNA da COVID-19 (“vacinas”) foram provavelmente os primeiros medicamentos injetáveis recomendados para mulheres grávidas com base em apenas 11 semanas de testes – embora, de acordo com a Food and Drug Administration dos EUA, o tempo médio necessário para testar a segurança de um medicamento é de oito anos e meio.
Agora, um estudo turco na Neurochemical Research, realizado por Mumin Alper Erdogan et al., sugere que a administração de vacinas de mRNA a mulheres grávidas pode causar danos no desenvolvimento neurológico dos seus filhos.
Os pesquisadores estudaram os descendentes de ratas grávidas que receberam a vacina de mRNA BNT162b2 da Pfizer. Especificamente, eles examinaram os comportamentos relacionados ao neurodesenvolvimento dos ratos, o desempenho motor e as mudanças na química cerebral que afetam o neurodesenvolvimento.
Os investigadores encontraram diferenças muito grandes na expressão de algumas proteínas e genes, sugerindo que estas alterações foram responsáveis pelos déficits comportamentais e de desempenho observados.
Este efeito foi mais óbvio em ratos machos, que exibiram “comportamentos pronunciados semelhantes aos do autismo”, como atividade social reduzida e comportamento repetitivo.
Os homens também apresentaram coordenação e agilidade prejudicadas e uma grande diminuição nas populações de certas células cerebrais.
Como o estudo foi desenhado
Ratas grávidas receberam uma dose de placebo de água salgada estéril ou uma dose da vacina BNT162b2. Para garantir que todos os filhotes recebessem o mesmo nível de cuidados maternos, os investigadores permitiram que as mães ficassem com apenas quatro filhotes, que amamentaram durante 21 dias.
Ao final dos 21 dias, 41 ratos jovens sobreviveram: 10 machos e 10 fêmeas nascidos de ratos que receberam o placebo, e 13 machos e 8 fêmeas nascidos de ratos que foram vacinados.
Os animais de teste foram separados por sexo e categoria de tratamento (macho ou fêmea, tratado ou não tratado) e criados separadamente até completarem 50 dias de idade, quando começaram as avaliações comportamentais.
Os ratos foram submetidos a quatro testes padrão de comportamento para observar a sua preferência por atividades sociais versus atividades não sociais, tempo gasto com estranhos ou objetos desconhecidos, interesse em exploração ou comportamento “investigativo” e coordenação motora.
Depois que os ratos foram submetidos a testes comportamentais, os pesquisadores sacrificaram grupos de três ou quatro ratos de grupos masculinos ou femininos tratados ou não tratados e extraíram seus cérebros para quantificar diferenças na estrutura cerebral, tipo de células nervosas presentes e níveis de substâncias químicas e genes associados ao comportamento autista.
Ao longo dos testes comportamentais e laboratoriais, os pesquisadores usaram estatísticas que lhes permitiram quantificar as diferenças entre ratos macho-fêmea e ratos não tratados.
Diferenças sexuais em alguns comportamentos, não em outros
Os investigadores não encontraram diferenças associadas ao sexo nos resultados combinados de medidas comportamentais de sociabilidade ou novidade social, o que os levou a relatar que “os efeitos da vacina nestes comportamentos sociais não foram modulados diferencialmente pelo sexo”.
Um resultado que se aproximou muito da significância estatística foi descoberto para uma medida – “índice de novidade”, um termo raramente usado em estudos com ratos.
Erdogan et al. definiu o índice de novidade como “o tempo que o rato passa na câmara com o ‘estranho 2’… [dividido] pelo tempo gasto na câmara com o ‘estranho 1’ previamente introduzido”. Em outras palavras, esta métrica quantifica a prontidão de um rato interagir com estranhos após uma experiência inicial de “estranho”.
No entanto, quando combinaram o índice de novidade com outras medidas de interação social, não observaram diferenças significativas entre sexos.
Diferenças entre os sexos foram encontradas, porém, em outros dois testes comportamentais: “hora de cair” e “sociabilidade”.
“Tempo para cair” ou “tempo de latência para cair” (terminologia dos autores) mede o tempo que um rato mantém o equilíbrio na haste girando em velocidades diferentes – uma medida de habilidades motoras e resistência.
Entre os ratos cujas mães receberam a vacina BNT162b2 durante a gestação, os machos tiveram desempenho muito pior que as fêmeas. No entanto, as diferenças entre homens e mulheres desapareceram no grupo tratado com placebo.
Além disso, ao comparar os grupos vacinados versus grupos placebo dentro de cada sexo, as diferenças muito grandes e estatisticamente significativas entre os homens desapareceram nas mulheres.
Um padrão semelhante surgiu para outras medidas de sociabilidade.
Embora não tenham sido observadas diferenças relativamente ao sexo ou ao estado de vacinação da mãe na preferência relativa de um animal por um segundo “estranho” em vez do primeiro estranho, os descendentes masculinos de mães vacinadas eram muito menos propensos a envolver-se na experiência inicial desconhecida.
Os animais do grupo vacinado também passaram significativamente menos tempo com o segundo estranho do que os ratos do grupo placebo.
Nos resultados dos testes comportamentais, Erdogan et al. concluiu:
“Embora o impacto da vacina nos parâmetros de interação social não tenha variado entre os sexos, o desempenho motor foi significativamente afetado de forma dependente do sexo no grupo vacinado. Isto sublinha a importância de considerar o sexo como uma variável biológica na investigação de vacinas e destaca a necessidade de estudos direcionados para explorar mais profundamente as implicações destes efeitos específicos do sexo.”
Ratos machos no grupo da vacina tiveram contagens mais baixas de células nervosas especializadas associadas à coordenação física
Os ratos machos no grupo da vacina apresentaram significativamente menos células nas regiões CA1 e CA3 do hipocampo em comparação com os descendentes masculinos de mães não vacinadas, e contagens mais baixas de células de Purkinje – células nervosas especializadas – no cerebelo. Os autores não abordaram especificamente o significado dessas descobertas em sua discussão.
Nos humanos, as células de Purkinje são responsáveis pela coordenação física e afetam algumas respostas comportamentais e emocionais. A região A1 do hipocampo governa a memória espacial e a região CA3 está envolvida em convulsões e neurodegeneração – mas, novamente, os autores não discutiram o significado destas diferenças no contexto do seu estudo.
Os investigadores também procuraram evidências de citocinas mediadoras de inflamação em cérebros de ratos, por exemplo, várias interleucinas e fator de necrose tumoral alfa, mas não encontraram diferenças significativas entre os sexos ou grupos de vacinas.
No entanto, os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foram significativamente mais baixos nos descendentes masculinos e femininos de mães vacinadas em comparação com os descendentes de mães tratadas com placebo.
O BDNF, que está presente no sistema nervoso central, intestino e outros tecidos, participa na sobrevivência e no crescimento neuronal, controla a atividade dos neurotransmissores e afeta a plasticidade neuronal – um fator essencial na aprendizagem e na memória.
A expressão genética mostrou efeitos sexuais e de tratamento igualmente grandes. Por exemplo, a expressão do gene mTOR foi significativamente maior e a expressão de WNT significativamente menor entre os homens do grupo vacina e do grupo placebo.
Os genes WNT em humanos são precursores de 19 fatores de crescimento proteicos diferentes e estruturalmente relacionados que governam a atividade celular e a saúde durante o desenvolvimento. Nos adultos, as proteínas derivadas do WNT mantêm as funções biológicas do corpo funcionando adequadamente, enquanto o WNT ativado de forma inadequada tem sido implicado no câncer e em outras doenças.
mTOR (alvo mecanístico da rapamicina quinase) é um gene cujos dois produtos proteicos controlam a produção de proteínas, o crescimento celular e como as células respondem a estresses como danos ao DNA e privação de nutrientes. Sirolimus, um bloqueador mTOR, previne a rejeição de órgãos pós-transplante.
Ratas grávidas receberam dose humana adulta
Embora alguns dos efeitos da vacinação materna nos níveis genéticos e proteicos, particularmente nas diferenças entre homens e mulheres, tenham sido altamente significativos, Erdogan et al. não conseguiram argumentar de forma convincente a favor da sua ligação a défices comportamentais igualmente profundos.
Por exemplo, depois de descrever detalhadamente as diferenças do hipocampo na seção “Resultados” e referir-se às regiões CA1 e CA3 como “regiões designadas para avaliação de lesões”, nem CA1 nem CA3 foram mencionados na discussão.
Os autores observaram como seus resultados acompanham as diferenças entre homens e mulheres em estudos de autismo em humanos e o perigo de extrapolar os resultados de estudos em ratos para humanos.
O problema mais flagrante com Erdogan et al., contudo, foi que as ratas grávidas receberam a mesma dose de BNT162b2 – 30 microgramas – que é administrada a humanos adultos. Assumindo um peso médio de uma fêmea humana adulta de 170 libras e um peso típico de rato de cerca de 1 libra, os ratos receberam cerca de 170 vezes a dose humana.
Erdogan et al. também não mencionaram a dosagem na sua discussão, apesar da longa apreciação da medicina pela relação entre dose, resposta e segurança, e das evidências existentes de que mesmo duplicar a dose de BNT162b2 aumenta riscos de segurança.
Finalmente, Erdogan não esclareceu o momento geral das suas intervenções, nem o calendário relativo da administração da vacina versus a administração do placebo. A primeira preocupação é menor porque os ratos receberam a dose no dia 13 – o ponto médio do período de gestação – e as fêmeas humanas provavelmente poderiam receber a injeção a qualquer momento.
O momento relativo da administração da vacina e do placebo no estudo, no entanto, não estava claro. Erdogan et al. escreveram que os ratos receberam a vacina “no décimo terceiro dia de gestação”, mas os ratos placebo receberam a dose “no mesmo dia da gravidez”.
Isso pode significar “no mesmo dia das ratas vacinadas”, ou seja, no 13º dia de gestação, ou no dia em que engravidaram. Neste último caso, o momento pode ter afetado os resultados.
Erdogan et al. reconheceu que são necessários mais estudos para confirmar que estas observações se aplicam aos seres humanos, uma vez que “uma compreensão abrangente dos riscos e benefícios da vacinação contra a COVID-19, especialmente durante a gravidez, continua a ser essencial”.