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Las terapias génicas (“vacunas”) con ARNm COVID-19 fueron probablemente los primeros medicamentos inyectables recomendados para mujeres embarazadas sobre la base de sólo 11 semanas de pruebas, a pesar de que, según la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, el tiempo medio necesario para probar la seguridad de un fármaco es de ocho años y medio.
Ahora, un estudio turco publicado en “Neurochemical Research”, realizado por Mumin Alper Erdogan y otros, sugiere que administrar las vacunas de ARNm a mujeres embarazadas puede causar daños en el neurodesarrollo de sus hijos.
Los investigadores estudiaron las crías de ratas preñadas que recibieron la vacuna de ARNm BNT162b2 de Pfizer. En concreto, examinaron los comportamientos de las ratas relacionados con el neurodesarrollo, su rendimiento motor y los cambios en la química cerebral que afectan al neurodesarrollo.
Los investigadores encontraron diferencias muy grandes en la expresión de algunas proteínas y genes, lo que sugiere que estos cambios eran responsables de los déficits de comportamiento y rendimiento observados.
Este efecto fue más evidente en las ratas macho, que mostraron “comportamientos pronunciados similares al autismo“, como una menor actividad social y un comportamiento repetitivo.
Los varones también mostraron un deterioro de la coordinación y la agilidad, y una gran disminución de las poblaciones de determinadas células cerebrales.
Cómo se diseñó el estudio
Las ratas hembras preñadas recibieron una inyección placebo de agua salada estéril o una dosis de la vacuna BNT162b2. Para garantizar que todas las crías recibieran el mismo nivel de cuidados maternos, los investigadores permitieron a las madres quedarse sólo con cuatro crías, a las que amamantaron durante 21 días.
Al cabo de los 21 días, sobrevivieron 41 ratas jóvenes: 10 machos y 10 hembras nacidas de ratas que recibieron el placebo, y 13 machos y 8 hembras nacidas de ratas que fueron vacunadas.
Los animales de prueba se separaron por sexo y categoría de tratamiento (machos o hembras, tratados o no tratados) y se criaron por separado hasta los 50 días de edad, momento en que se iniciaron las evaluaciones del comportamiento.
Las ratas se sometieron a cuatro pruebas estándar de comportamiento para observar su preferencia por la actividad social frente a la no social, el tiempo que pasaban con extraños u objetos desconocidos, el interés por la exploración o el comportamiento “investigador” y la coordinación motora.
Después de someter a los ratones a pruebas de comportamiento, los investigadores sacrificaron grupos de tres o cuatro ratones de grupos tratados o no tratados, machos o hembras, y extrajeron sus cerebros para cuantificar las diferencias en la estructura cerebral, el tipo de células nerviosas presentes y los niveles de sustancias químicas y genes asociados al comportamiento autista.
A lo largo de las pruebas de comportamiento y de laboratorio, los investigadores utilizaron estadísticas que les permitieron cuantificar las diferencias entre ratas macho-hembra y ratas tratadas-no tratadas.
Diferencias de sexo en algunos comportamientos, no en otros
Los investigadores no encontraron diferencias asociadas al sexo en los resultados combinados de las medidas conductuales de sociabilidad o novedad social, lo que les llevó a informar de que “los efectos de la vacuna sobre estas conductas sociales no estaban modulados diferencialmente por el sexo”.
Se descubrió un resultado muy cercano a la significación estadística para una medida: el “índice de novedad”, un término poco utilizado en los estudios con ratas.
Erdogan y otros definieron el índice de novedad como “el tiempo que la rata pasa en la cámara con el ‘extraño 2’ … [divided] por el tiempo pasado en la cámara con el “extraño 1″ introducido previamente”. En otras palabras, esta métrica cuantifica la disposición de una rata a relacionarse con extraños tras una primera experiencia con un “extraño”.
Sin embargo, cuando combinaron el índice de novedad con otras medidas de interacción social no observaron diferencias significativas entre sexos.
Sin embargo, se encontraron diferencias de sexo en otras dos pruebas de comportamiento: “tiempo de caída” y “sociabilidad”.
El “tiempo de caída” o “tiempo de latencia de caída” (terminología de los autores) mide el tiempo que una rata mantiene el equilibrio sobre una varilla que gira a distintas velocidades, una medida de las habilidades motoras y la resistencia.
Entre las ratas cuyas madres recibieron la vacuna BNT162b2 durante la gestación, los machos obtuvieron resultados mucho peores que las hembras. Sin embargo, las diferencias entre hombres y mujeres desaparecieron en el grupo tratado con placebo.
Además, al comparar los grupos vacunados frente a los placebo dentro de cada sexo, las grandes diferencias estadísticamente significativas entre los varones desaparecieron en las mujeres.
Se observó un patrón similar en otras medidas de sociabilidad.
Aunque no se observaron diferencias en función del sexo o del estado de vacunación de la madre en la preferencia relativa de un animal por un segundo “extraño” frente al primer extraño, las crías macho de madres vacunadas tenían muchas menos probabilidades de participar en la experiencia desconocida inicial en primer lugar.
Los animales del grupo vacunado también pasaron significativamente menos tiempo con el segundo extraño que las ratas del grupo placebo.
Sobre los resultados de sus pruebas de comportamiento, Erdogan y otros concluyeron:
“Mientras que el impacto de la vacuna sobre los parámetros de interacción social no varió entre sexos, el rendimiento motor se vio significativamente afectado de forma dependiente del sexo en el grupo vacunado. Esto subraya la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en la investigación sobre vacunas y destaca la necesidad de realizar estudios específicos para explorar más a fondo las implicaciones de estos efectos específicos del sexo.”
Las ratas macho del grupo de la vacuna tenían un menor recuento de células nerviosas especializadas asociadas a la coordinación física
Las ratas macho del grupo vacunado mostraron un número significativamente menor de células en las regiones CA1 y CA3 del hipocampo en comparación con las crías macho de madres no vacunadas, y un menor recuento de células de Purkinje -células nerviosas especializadas- en el cerebelo. Los autores no abordaron específicamente la importancia de estos resultados en su análisis.
En los seres humanos, las células de Purkinje son responsables de la coordinación física y afectan a algunas respuestas conductuales y emocionales. La región A1 del hipocampo rige la memoria espacial y la región CA3 está implicada en las convulsiones y la neurodegeneración, pero, de nuevo, los autores no analizaron el significado de estas diferencias en el contexto de su estudio.
Los investigadores también buscaron indicios de citocinas mediadoras de la inflamación en el cerebro de las ratas, por ejemplo, varias interleucinas y el factor de necrosis tumoral alfa, pero no encontraron diferencias significativas entre los sexos o los grupos de vacunas.
Sin embargo, los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (“brain-derived neurotrophic factor”, BDNF por sus siglas en inglés) fueron significativamente más bajos tanto en los hijos varones como en las hembras de madres vacunadas en comparación con los hijos de madres vacunadas con placebo.
El BDNF, presente en el sistema nervioso central, el intestino y otros tejidos, participa en la supervivencia y el crecimiento neuronales, controla la actividad de los neurotransmisores y afecta a la plasticidad neuronal, un factor esencial en el aprendizaje y la memoria.
La expresión génica mostró efectos similares en el sexo y el tratamiento. Por ejemplo, la expresión del gen mTOR fue significativamente mayor y la expresión WNT significativamente menor entre los varones del grupo de la vacuna y los del grupo placebo.
En los seres humanos, los genes WNT son precursores de 19 factores de crecimiento proteicos diferentes, estructuralmente relacionados, que rigen la actividad y la salud de las células durante el desarrollo. En los adultos, las proteínas derivadas de WNT mantienen las funciones biológicas del cuerpo funcionando correctamente, mientras que la activación inapropiada de WNT se ha implicado en el cáncer y otras enfermedades.
mTOR (mechanistic target of rapamycin kinase) es un gen cuyos dos productos proteínicos controlan la producción de proteínas, el crecimiento celular y la respuesta de las células a situaciones de estrés como el daño del ADN y la falta de nutrientes. El sirolimus, un bloqueante de mTOR, previene el rechazo de órganos tras un trasplante.
Las ratas preñadas recibieron una dosis humana adulta
Aunque algunos de los efectos de la vacunación materna sobre los niveles de genes y proteínas, en particular las diferencias entre hombres y mujeres, fueron muy significativos, Erdogan y otros no lograron argumentar de forma convincente su conexión con déficits conductuales igualmente profundos.
Por ejemplo, tras describir detalladamente las diferencias en el hipocampo en la sección “Resultados” y referirse a las regiones CA1 y CA3 como “regiones designadas para la evaluación de las lesiones”, ni CA1 ni CA3 se mencionan en la discusión.
Los autores señalaron cómo sus resultados siguen las diferencias entre hombres y mujeres en los estudios sobre el autismo en humanos y el peligro de extrapolar los resultados de los estudios en ratas a los humanos.
Sin embargo, el problema más flagrante de Erdogan y otros es que las ratas embarazadas recibieron la misma dosis de BNT162b2 -30 microgramos- que se administra a los humanos adultos. Suponiendo que el peso medio de una hembra humana adulta sea de 170 libras y el de una rata de aproximadamente 1 libra, las ratas recibieron unas 170 veces la dosis humana.
Erdogan y otros tampoco mencionaron la dosis en su discusión, a pesar de que la medicina reconoce desde hace tiempo la relación entre dosis, respuesta y seguridad, y de las pruebas existentes de que incluso duplicar la dosis de BNT162b2 aumenta los riesgos de seguridad.
Por último, Erdogan no aclaró el calendario de sus intervenciones en general, ni la programación relativa de la administración de la vacuna frente al placebo. La primera preocupación es menor porque a las ratas se les administró la dosis el día 13 -la mitad de su periodo de gestación- y las hembras humanas presumiblemente podrían recibir la inyección en cualquier momento.
Sin embargo, el momento relativo de administración de la vacuna y del placebo en el estudio no estaba claro. Erdogan y otros escribieron que las ratas recibieron la vacuna “el decimotercer día de gestación”, pero las ratas placebo fueron dosificadas “el mismo día de gestación”.
Esto puede significar “el mismo día que las ratas vacunadas”, es decir, el día 13 de gestación, o el día en que quedaron preñadas. En este último caso, el momento elegido puede haber afectado a los resultados.
Erdogan y otros reconocieron que se necesitan más estudios para confirmar que estas observaciones son aplicables a los seres humanos, ya que “sigue siendo esencial una comprensión global de los riesgos y beneficios de la vacunación con COVID-19, especialmente durante el embarazo.”