Hace cinco semanas, cuando planteé preguntas sobre los resultados de los ensayos de vacunas COVID-19 de Pfizer y Moderna, todo lo que era de dominio público fueron los protocolos de estudio y algunos comunicados de prensa. Hoy en día, dos publicaciones de revistas y alrededor de 400 páginas de datos resumidos están disponibles en forma de múltiples informes presentados por y a la FDA antes de la autorización de emergencia de la agencia de la vacuna con ARNm de cada empresa. Si bien algunos de los detalles adicionales son tranquilizadores, otros no lo son. Aquí esbozo nuevas preocupaciones sobre la fiabilidad y el sentido de los resultados de eficacia notificados.

“Sospechoso COVID-19”

Toda la atención se ha centrado en los resultados dramáticos de eficacia: Pfizer notificó 170 PCR que confirmaban casos de COVID-19, divididos 8 a 162 entre los grupos de vacunas y placebo. Pero estas cifras se vieron empequeñecidos por una categoría de enfermedad llamada “sospechoso COVID-19”, aquellos con COVIDsintomático -19 que no fueron confirmados por PCR. Según el informe de la FDA sobre la vacuna de Pfizer, hubo “3.410 casos totales sospechosos de COVIDpero no confirmados -19 en la población general del estudio, 1.594 ocurrieron en el grupo vacunado frente a 1.816 en el grupo de placebo.”

Con 20 veces más casos sospechosos que casos confirmados, esta categoría de enfermedad no puede ignorarse simplemente porque no hubo un resultado positivo de la prueba de PCR. De hecho, esto hace que sea aún más urgente de entender. Una estimación aproximada de la eficacia de la vacuna frente al desarrollo de síntomas COVID-19, con o sin un resultado positivo de la prueba de PCR, sería una reducción del riesgo relativo del 19% (véase la nota a pie de página), muy por debajo del umbral de eficacia del 50% para la autorización establecida por los reguladores. Incluso después de eliminar los casos que ocurren dentro de los 7 días posteriores a la vacunación (409 en la vacuna de Pfizer frente a 287 en placebo), que debe incluir la mayoría de los síntomas debidos a la reactogenicidad de la vacuna a corto plazo, la eficacia de la vacuna sigue siendo baja: 29% (ver nota al pie).

Si muchos o la mayoría de estos casos sospechosos se hubieran dado en personas que tenían un resultado falso negativo en la prueba de PCR, esto disminuiría drásticamente la eficacia de la vacuna. Pero teniendo en cuenta que las enfermedades similares a la gripe siempre han tenido innumerables causas—rinovirus, virus de la gripe, otros coronavirus, adenovirus, virus respiratorios sincitiales, etc.—algunos o muchos de los casos sospechosos de COVID-19 pueden deberse a un agente causal diferente.

Pero, ¿por qué debería importar la etiología? Si aquellos que experimentan síntomas “sospechosos de COVID-19″ siguieron esencialmente el mismo curso clínico que los casos de COVID-19 confirmados, entonces “sospechosos más confirmados de COVID-19″ puede ser un punto final clínicamente más significativo que simplemente el covid-19 confirmado.

Sin embargo, si los casos de COVID-19 confirmados son en promedio más graves que los sospechosos de COVID-19, todavía debemos tener en cuenta que a fin de cuentas, no es la gravedad clínica media lo que importa, es la incidencia de la enfermedad grave lo que afecta a los ingresos hospitalarios. Con 20 veces más casos sospechosos de covid-19 que covid-19 confirmados, y ensayos que no están diseñados para evaluar si las vacunas pueden interrumpir la transmisión viral, un análisis de la enfermedad grave independientemente del agente etiológico, a saber, las tasas de hospitalizaciones, los casos de UCI y las muertes entre los participantes del ensayo, parece justificado, y es la única manera de evaluar la capacidad real de las vacunas para reducir la intensidad de la pandemia.

Hay una clara necesidad de datos para responder a estas preguntas, pero el informe de 92 páginas de Pfizer no mencionó los 3.410 casos “sospechosos de COVID-19″. Tampoco su publicación en el New England Journal of Medicine. Tampoco lo hicieron ninguno de los informes sobre la vacuna de Moderna. La única fuente que parece haber informado de ello es la revisión de la FDA de la vacuna de Pfizer.

Los 371 individuos excluidos del análisis de eficacia de la vacuna Pfizer

Otra razón por la que necesitamos más datos es analizar un detalle inexplicable encontrado en una tabla de revisión de la FDA de la vacuna de Pfizer: 371 individuos excluidos del análisis de eficacia para “desviaciones significativas del protocolo en o antes de 7 días después de la segunda dosis.” Lo que resulta preocupante es el desequilibrio entre los grupos aleatorizados en el número de estos individuos excluidos: 311 del grupo de vacunas frente a 60 en el grupo de placebo. (En contraste, en el ensayo de Moderna,sólo 36 participantes fueron excluidos del análisis de eficacia para la “desviación del protocolo principal”: 12 del grupo de vacunas frente a 24 del grupo de placebo.)

¿Cuáles fueron estas desviaciones del protocolo en el estudio de Pfizer y por qué se excluyeron cinco veces más participantes en el grupo de vacunas? El informe de la FDA no lo dice, y estas exclusiones son difíciles de detectar en el informe de Pfizer y la publicación de la revista.

Medicamentos para la fiebre y analgésicos, revelación prematura de los grupos, y comités de adjudicación de eventos primarios

El mes pasado expresé preocupación por la posibilidad de que los medicamentos para el dolor y la fiebre para tratar los síntomas llevasen a confusiones. Postulé que estos medicamentos podrían enmascarar los síntomas, lo que llevaría a la infradetección de casos COVID-19, posiblemente en mayor número en las personas que recibieron la vacuna, y se haría en un esfuerzo por prevenir o tratar eventos adversos. Sin embargo, parece que su potencial para confundir los resultados fue bastante limitado: aunque los resultados indican que estos medicamentos se tomaron alrededor de 3–4 veces más a menudo entre los receptores de vacunas frente a placebo (al menos para la vacuna de Pfizer—Moderna no lo notificó de forma tan clara), su uso se concentró presumiblemente en la primera semana después del uso de la vacuna, y se tomaron para aliviar los eventos adversos locales y sistémicos posteriores a la inyección. Pero las curvas de incidencia acumuladas sugieren una tasa bastante constante de casos confirmados de COVID-19 a lo largo del tiempo, con fechas de inicio de síntomas que se extienden mucho más allá de una semana después de la dosificación.

Dicho esto, la mayor tasa de uso de medicamentos en el grupo que recibió la vacuna proporciona más razones para preocuparse por una revelación prematura de los grupos de forma no oficial. Dada la reactogenicidad de las vacunas, es difícil imaginar que los participantes e investigadores no pudieran hacer conjeturas inteligentes sobre en qué grupo estaban. La variable principal en los ensayos es relativamente subjetiva, lo que hace que la revelación prematura de los grupos sea una preocupación importante. Sin embargo, ni la FDA ni las empresas parecen haber sondeado formalmente la fiabilidad del procedimiento de ceguera, y sus efectos en los resultados notificados.

Tampoco sabemos lo suficiente sobre los procesos de los comités de adjudicación de eventos primarios que contaron los casos COVID-19. ¿Estaban ‘cegados’ sobre los datos de anticuerpos e información sobre los síntomas de los pacientes en la primera semana después de la vacunación? ¿Qué criterios emplearon? Y ¿por qué, con un evento primario consistente en un resultado notificado por el paciente (síntomasCOVID-19) y el resultado de la prueba de PCR, era ni siquiera necesario un comité de este tipo? También es importante entender quién estaba en estos comités. Aunque Moderna ha nombrado a los cuatro miembros de su comité de adjudicación, todos médicos afiliados a la universidad, el protocolo de Pfizer dice que tres empleados de Pfizer hicieron el trabajo. Sí, miembros del personal de Pfizer.

¿Eficacia de la vacuna en personas que ya tenían COVID?

Individuos con antecedentes conocidos de infección por SARS-CoV-2 o diagnóstico previo de COVID-19 fueron excluidos de los ensayos de Moderna y Pfizer. Pero aún así 1.125 (3.0%) y 675 (2.2%) de los participantes en los ensayos de Pfizer y Moderna, respectivamente, fueron considerados positivos para SARS-CoV-2 al inicio.

La seguridad y eficacia de las vacunas en estos receptores no ha recibido mucha atención, pero como cada vez más grandes porciones de la población de muchos países puedensufrir COVID,” estos datos parecen importantes, y tanto más lo es dado que los CDC de los Estados Unidos recomiendan ofrecer la vacuna “independientemente de los antecedentes de infección sintomática o asintomática previa por SARS-CoV-2”. Esto se desprende de las conclusionesde la agencia, en relación con la vacuna de Pfizer, de que tenía ≥92% de eficacia y “no hay preocupaciones específicas de seguridad” en personas con infección anterior por SARS-CoV-2.

Según mi recuento, Pfizer aparentemente notificó 8 casos de COVID-19 confirmado y sintomático en personas positivas para SARS-CoV-2 al inicio (1 en el grupo vacunal, 7 en el grupo placebo, utilizando las diferencias entre las Tablas 9 y 10)y Moderna, 1 caso (grupo placebo; Tabla 12).

Pero con sólo alrededor de cuatro a 31 reinfecciones documentadas a nivel mundial, ¿cómo, en los ensayos de decenas de miles, con un seguimiento medio de dos meses, podría haber nueve casos confirmados de COVID-19 entre los que tienen infección por SARS-CoV-2 al inicio? ¿Es esto representativo de la eficacia significativa de la vacuna, como parecen haber respaldado los CDC? ¿O podría ser otra cosa, como la prevención de los síntomas COVID-19, posiblemente por la vacuna o por el uso de medicamentos que suprimen los síntomas, y nada que ver con la reinfección?

Necesitamos los datos sin procesar

Abordar las muchas preguntas abiertas sobre estas pruebas requiere acceso a los datos de las pruebas sin procesar. Pero ninguna empresa parece haber compartido datos con terceros en este momento.

Pfizer dice que está poniendo los datos a disposición “bajo petición, y sujetos a revisión”. Esto queda aún muy lejos de hacer que los datos estén disponibles públicamente, pero al menos deja la puerta abierta. No está claro lo abierto que está, ya que el protocolo de estudio dice que Pfizer sólo comenzará a poner los datos a disposición pasados 24 meses de la finalización del estudio.

La declaración de intercambio de datos de Moderna indica que los datos “pueden estar disponibles a petición una vez que se complete el ensayo”. Esto se traduce en algún momento a mediados o finales de 2022, ya que el seguimiento está previsto para 2 años.

Las cosas pueden no ser diferentes para la vacuna Oxford/AstraZeneca, que ha prometido datos a nivel de paciente “cuando el ensayo esté completo”. Y la entrada ClinicalTrials.gov para la vacuna rusa Sputnik V dice que no hay planes de compartir datos individuales de los participantes.

Sin embargo, la Agencia Europea de Medicamentos y Salud de Canadá pueden compartir datos de cualquier vacuna autorizada mucho antes. EMA ya se ha comprometido a publicar los datos presentados por Pfizer en su sitio web “a su debido tiempo”, al igual que Health Canada.

Nota

Los cálculos en este artículo son los siguientes: 19% á 1 – (8+1594)/(162+1816); 29% a 1 – (8 + 1594 – 409)/(162 + 1816 – 287). Ignoré los denominadores ya que son similares entre grupos.

Publicado originalmente por The BMJ 4 de enero de 2021, escrito por Peter Doshi, reproducido aquí bajo los términos de la licencia CC BY NC.