Warum Impfstoffe gegen Staphylokokken-Infektionen immer scheitern

Die Erforschung von Impfstoffen gegen Staphylococcus aureus (S. aureus), die häufigste Art von Staphylokokkeninfektion, hat zu experimentellen Impfstoffen geführt, die Mäuse schützen, beim Menschen jedoch versagen. Ein am 16. Januar in Cell Reports Medicine veröffentlichter Artikel erklärt, warum.

Wenn eine Person zum ersten Mal mit Staphylokokken in Berührung kommt, trickst das Bakterium das menschliche Immunsystem aus, indem es dieses veranlasst, unwirksame Antikörper freizusetzen anstatt der neutralisierenden Antikörper, die normalerweise mit einer wirksamen Immunität verbunden sind. Dieser „Trick” ermöglicht es S. aureus, uns zu besiedeln, was in der Regel harmlos ist.

Wenn das Immunsystem einer kolonisierten Person später mit einem Staphylokokken-Impfstoff herausgefordert wird, bildet es keine neuen, wirksamen Antikörper. Stattdessen ruft es mehr von denselben unwirksamen Antikörpern hervor, die es dem Erreger überhaupt erst ermöglicht haben, den Menschen zu besiedeln.

Die Entwickler von Impfstoffen haben mindestens drei verschiedene Ansätze für die Impfung gegen S. aureus ausprobiert, die jedoch alle auf das gleiche Problem gestoßen sind.

Das Immunsystem ist willig…

S. aureus ist eine von 30 Staphylococcus-Arten, die in der Natur vorkommen, und eine von 11, die den Menschen als Teil des menschlichen Mikrobioms besiedeln. Es befindet sich in den Nasenlöchern, der Haut und anderen Reservoiren gesunder Menschen und ist nur dann gefährlich, wenn es in die Blutbahn gelangt, insbesondere bei immungeschwächten Personen.

Bis zu 80 % der Menschen beherbergen Staphylococcus-Arten.

Das menschliche Immunsystem bildet Antikörper gegen S. aureus genauso, wie es auch gegen andere mikrobielle Eindringlinge vorgeht. Doch anstatt neutralisierende Antikörper zu entwickeln, die die Besiedlung und Infektion bekämpfen, bringt S. aureus das Immunsystem dazu, unwirksame Antikörper zu produzieren, die es dem Erreger ermöglichen, uns weiter zu besiedeln.

Wenn die kolonisierte Person mit einer S. aureus-Infektion oder einer Impfung konfrontiert wird, tauchen diese funktionslosen Antikörper wieder auf, helfen dem Patienten aber nicht. Die Impfung verstärkt diesen Effekt, weshalb S. aureus-Infektionen mit Antibiotika behandelt werden müssen.

Die Impfung „funktioniert nur, wenn die ursprüngliche Immunreaktion auf den Erreger tatsächlich schützend war”, so Dr. J.R. Caldera, einer der Mitautoren der Studie, in einer Pressemitteilung.

Da 80 % der Staphylokokkeninfektionen durch die Invasion desselben Stammes verursacht werden, der die Nase oder die Haut der Person besiedelt, war ihre „anfängliche Immunreaktion” nicht schützend, so dass auch nachfolgende Reaktionen nicht schützend sein werden.

„Das Besondere an SA [Staphylococcus aureus] ist, dass die Bakterien selbst Möglichkeiten haben, dem Immunsystem von dem Moment an auszuweichen, in dem sie auf uns treffen, und diese Ausweichstrategien werden durch die Impfung nur noch verstärkt”, so Caldera.

… aber die Antikörper sind schwach

Anti-Staphylokokken-Impfstoffe rufen starke Immunreaktionen auf Impfung und Infektion hervor, aber diese Reaktionen richten sich gegen bakterielle Merkmale, die S. aureus nutzt, um seinen Wirt zu täuschen und eine friedliche Koexistenz zu akzeptieren.

Dabei handelt es sich um einen Fall von impfstoffinduziertem Immun-Priming oder impfstoffinduzierter „Antigenerbsünde” [„original antigenic sin”] – der Prozess, durch den ein Impfstoff die Reaktion der Geimpften auf den Erreger festschreibt.

Dieser Misserfolg führte die Impfstoff-Forscher schließlich in eine andere dunkle Gasse, nämlich zu Impfstoffen, die auf das S. aureus-Toxin statt auf das Bakterium abzielen. Sogenannte „Toxoid”-Strategien bilden die Grundlage für die Tetanus-, Diphtherie- und DTP-Impfstoffe.

Aber „bemerkenswerterweise sind sowohl aktive [auf Impfstoffen basierende] als auch passive [auf Antikörpern basierende] Plattformen der Immunisierung gegen SA-Toxine gescheitert“, so der Hauptautor Dr. George Liu, Professor für Kinderheilkunde an der University of California San Diego School of Medicine.

Eine von AstraZeneca finanzierte Studie aus dem Jahr 2021 zu Suvratoxumab, einem monoklonalen Antikörper, der auf das S. aureus-Toxin abzielt, ergab beispielsweise, dass die Entwicklung hin zu einer Lungenentzündung bei Staphylokokken-infizierten Patienten bei behandelten Patienten nicht geringer war als bei unbehandelten.

Die meisten Krankheitserreger, insbesondere Bakterien, sind komplexe Organismen, die mehrere verschiedene Antigene tragen. Die Entwickler von Impfstoffen zielen in der Regel auf das prominenteste Antigen ab, um die stärkste, relevanteste Immunantwort auszulösen.

Auf dieser Grundlage zog Liu eine dritte mögliche Impfstoffstrategie gegen S. aureus in Betracht: die Ausrichtung auf kleinere Zellwandantigene von S. aureus anstelle seiner Toxine oder des Hauptantigens.

Dieser Ansatz würde tendenziell schwächere Immunreaktionen hervorrufen, die hohe Impfstoff- oder Adjuvansdosen erfordern, aber auch er war nicht erfolgreich.

Antibiotikaresistenz führt zu „multiresistenten Erregern”

Die Nasenlöcher sind das Hauptreservoir für Staphylokokken beim Menschen und eine bedeutende Infektionsquelle, aber der Erreger besiedelt auch die Haut, den Damm, die Vagina, den Rachen und den Magen-Darm-Trakt.

Staphylokokkeninfektionen treten auf, wenn die Bakterien in den Blutkreislauf, die Gelenke, das Herz oder die Haut eindringen, in der Regel, wenn das Immunsystem der Person geschwächt ist. Standardantibiotika führen in der Regel zur Ausheilung einer Staphylokokkeninfektion.

In den letzten 70 Jahren haben die Bakterien, die den Menschen besiedeln, jedoch Wege gefunden, sich gegen den Einsatz oder die übermäßige Verwendung von Antibiotika und antimikrobiellen Mitteln zu wehren, die sie abtöten sollen. Einige Bakterien haben eine Resistenz gegen diese Wirkstoffe entwickelt, so dass Antibiotika weniger oder gar nicht mehr wirksam sind.

Eine Art von antibiotikaresistentem S. aureus, der „methicillinresistente” S. aureus oder „MRSA“, gibt besonderen Anlass zur Sorge.

Die häufigste Folge von MRSA außerhalb von Krankenhäusern ist eine Hautinfektion. Schwere Fälle können jedoch zu Lungenentzündungen oder anderen schweren Organinfektionen führen. Unbehandelte MRSA-Infektionen können eine Sepsis verursachen – eine extreme, systemische Reaktion auf eine Infektion.

Krankenhauspatienten sind anfälliger für schwere, lebensbedrohliche Folgen, da sie sowohl den Staphylokokkenstämmen ihrer Mitpatienten als auch denen, die sie selbst tragen, ausgesetzt sind. Infektionen an der Operationsstelle sind eine wichtige Quelle für schwere, systemische Staphylokokkeninfektionen.

Die direkten und indirekten medizinischen und sozialen Kosten der Antibiotikaresistenz in den USA belaufen sich auf bis zu 55 Milliarden Dollar pro Jahr. Mehr als 2,8 Millionen Amerikaner erkranken jedes Jahr an einer antibiotikaresistenten Infektion, 35.000 sterben daran. S. aureus verursachte im Jahr 2017 in den USA fast 120.000 Infektionen der Blutbahn – die schwerste Form – und 20.000 Todesfälle.

Könnte S. aureus von Nutzen sein?

Die negativen Auswirkungen von S. aureus auf die menschliche Gesundheit sind recht gut bekannt.

Wir wissen, dass sich Staphylokokken in uns ansiedeln, vom Immunsystem toleriert werden und Krankheiten verursachen, wenn sie in die Blutbahn gelangen oder in die Haut eindringen. Wir wissen auch, dass S. aureus-Antikörperreaktionen das Bakterium nicht beseitigen und weder die Besiedlung noch die Infektion verhindern.

Die Rolle von S. aureus als Teil eines normalen, gesunden Mikrobioms ist jedoch noch nicht eingehend untersucht worden.

Eine Studie aus dem Jahr 2022 über die Bestandteile des Hautmikrobioms legt nahe, dass mindestens eine Staphylococcus-Art, nämlich S. hominis – der Erreger, der hauptsächlich für Körpergeruch verantwortlich ist – Hautinfektionen verhindern kann.

Eine andere Art, die hauptsächlich die Haut besiedelt, S. epidermis, wirkt sowohl entzündungshemmend als auch antibakteriell.

In einer Studie aus dem Jahr 2015 wurde festgestellt, dass eine chronische S. aureus-Infektion die Entwicklung einer autoimmunen Enzephalomyelitis in einem Rattenmodell für Multiple Sklerose verhindert. Enzephalomyelitis ist eine Entzündung des Gehirns und des Rückenmarks. Obwohl die Infektion selbst einige Arten von Entzündungsmarkern ansteigen ließ, verringerte sich der Schweregrad der Entzündung von Nervenzellen und des zentralen Nervensystems.

„SA [S. aureus] lebt schon lange mit dem Menschen zusammen und hat daher gelernt, teils Symbiont, teils tödlicher Krankheitserreger zu sein”, so Liu. „Wenn wir wirksame Impfstoffe gegen SA entwickeln wollen, müssen wir die Strategien verstehen und überwinden, mit denen es diese Lebensweise aufrechterhält.”