Aux États-Unis, tous les regards sont tournés vers Pfizer et Moderna. Les premiers résultats d’efficacité de leurs essais expérimentaux des vaccins Covid-19 sont à première vue stupéfiants. Pfizer dit avoir enregistré 170 cas de Covid-19 (chez 44 000 volontaires), avec une répartition remarquable : 162 dans le groupe placebo contre 8 dans le groupe vaccinal. De son côté, Moderna dit que 95 des 30.000 volontaires dans son essai en cours ont attrapé la Covid-19 : 90 sur placebo contre 5 recevant le vaccin, conduisant les deux entreprises à clamer environ 95% d’efficacité.

Mettons cela en perspective. Premièrement, seule une réduction relative du risque est signalée, et non une réduction absolue du risque, qui semble être inférieure à 1%. Deuxièmement, ces résultats se réfèrent au critère d’évaluation principal des essais de Covid-19 d’une gravité essentiellement quelconque, et surtout pas à la capacité du vaccin de sauver des vies, ni à la capacité de prévenir l’infection,ni à l’efficacité dans d’importantssous-groupes (par ex. les personnes âgées fragiles). Ceux-ci restent inconnus. Troisièmement, ces résultats sont dans un point de temps trop proches de la vaccination, et nous ne savons rien sur le rendement du vaccin à 3, 6 ou 12 mois, donc nous ne pouvons pas comparer ces chiffres d’efficacité avec d’autres vaccins comme les vaccins antigrippaux (qui sont jugés sur une saison). Quatrièmement, les enfants, les adolescents et les personnes immunodéprimées ont été largement exclus des essais, de sorte que nous manquons encore de données sur ces populations importantes.

J’ai déjà soutenu que les essais ont une mauvaise finalité,et il y a un besoin urgent de corriger cela et d’essayer de répondre à des questions plus importantes comme la prévention des maladies graves et la transmission chez les personnes à haut risque. Pourtant, malgré l’existence de mécanismes réglementaires permettant d’assurer l’accès au vaccin tout en maintenant la barre d’autorisation élevée (ce qui permettrait aux essais contrôlés par placebo de se poursuivre assez longtemps pour répondre à la question importante), il est difficile de ne pas avoir l’impression que les commanditaires revendiquent la victoire et emballent très vite leurs essais (Pfizer a déjà envoyé aux participants à l’essai une lettre à propos du « passage » du placebo au vaccin), et la FDA sera donc sous une pression énorme pour autoriser rapidement les vaccins.

Mais même si la conversation se déplace vers la distribution des vaccins, nous ne devons pas perdre de vue les preuves. Un examen indépendant des données sous-jacentes des essais augmentera la confiance et la crédibilité des résultats. Il pourrait également y avoir d’importantes limites aux conclusions des essais dont nous devons être conscients.

Plus fondamental encore, nous avons besoin d’assurances à propos des données qui certifient que les études n’ont pas été aveuglées par inadvertance, et j’entends par là que les chercheurs ou les bénévoles pourraient deviner dans quel groupe ils se trouvaient. La double aveugle est la mesure la plus importante des critères d’évaluation subjectifs comme la Covid-19 symptomatique, et les différences dans les effets secondaires post-injection entre le vaccin et le placebo auraient pu permettre des estimations éclairées. Les précedents essais sur le vaccin antigrippal contrôlés par placebo n’ont pas été en mesure de maintenir pleinement l’aveuglement du statut vaccinal, et la récente mésaventure de la « demi-dose » dans l’essai du vaccin Covid-19 d’Oxford n’a apparemment été remarquée qu’en raison d’effets secondaires plus légers que prévu. (Et ce n’est qu’une des nombreuses préoccupations du procès d’Oxford.)

Contrairement au placebo salin normal, les essais en phase précoce ont suggéré que les effets indésirables systémiques et locaux sont fréquents chez ceux qui reçoivent le vaccin. Dans un essaide Pfizer, par exemple, plus de la moitié des participants vaccinés ont éprouvé des maux de tête, des douleurs musculaires et des frissons, mais les essais en phase initiale étaient faits sur de petits groupes, avec de grandes marges d’erreur autour des données. Peu de détails provenant des grandes études de phase 3 ont été publiés jusqu’à présent. Le communiqué de presse de Moderna indique que 9 % ont éprouvé une myalgie de grade 3 et 10 % une fatigue de grade 3 ; Pfizer a indiqué que 3,8 % avaient ressenti de la fatigue de grade 3 et 2 % des maux de tête de grade 3. Les effets indésirables de grade 3 sont considérés comme graves, définis comme empêchant une activité quotidienne normale. Les réactions légères et modéremment sévère qui y sont liées sont beaucoup plus communes.

Une façon dont les données brutes de l’essai pourraient faciliter un jugement éclairé quant à savoir si un éventuel non-aveuglement aurait pu avoir une incidence sur les résultats est d’analyser à quelle fréquence les personnes présentant des symptômes de la Covid-19 ont été référées pour des tests confirmatifs du SRAS-CoV-2. Sans référence à un test, un cas de Covid-19 suspect ne pourrait pas devenir un cas confirmé de Covid-19, et ceci est une étape cruciale afin d’être compté comme événement primaire : Covid-19 symptomatique, confirmé par un laboratoire. Étant donné que certains des effets indésirables du vaccin sont eux-mêmes des symptômes du Covid-19 (par exemple de la fièvre, des douleurs musculaires), on pourrait s’attendre à ce qu’une proportion beaucoup plus importante de personnes recevant le vaccin aient été échantillonées et testées pour le SRAS-CoV-2 que celles recevant un placebo.

Cela suppose que toutes les personnes présentant des symptômes seraient testées, comme on pourrait s’y attendre à ce que ce soit le cas. Toutefois, les protocoles d’essai pour les études de Moderna et Pfizer contiennent un langage explicite demandant aux chercheurs d’utiliser leur jugement clinique pour décider s’il y a des personnes à tester. Moderna déclare ainsi:

« Il est important de noter que certains des symptômes du COVID-19 chevauchent les AR systémiques sollicités et attendus après la vaccination avec l’ARNm-1273 (par exemple, myalgie, maux de tête, fièvre et frissons). Au cours des 7 premiers jours suivant la vaccination, lorsque ces RAPPORTS sollicités sont courants, les chercheurs devraient utiliser leur jugement clinique pour décider si un écouvillon NP doit être prélevé.

Cela revient à demander aux chercheurs de deviner dans quel groupe d’intervention se trouvaient les patients. Mais lorsque la maladie et les effets secondaires du vaccin sont les mêmes, comment est-ce qu’un clinicien juge-t-il la cause de ces effets secondaires sans faire un test ? Et de toute façon, pourquoi leur a-t-on demandé ?

Fait important, les instructions ne se réfèrent qu’aux sept premiers jours suivant la vaccination, ce qui rend très peu clair le rôle que pourrait jouer le jugement des cliniciens dans les jours clés qui suivent, lorsque les cas de la Covid-19 pourraient commencer à se compter comme paramètre principal. (Pour Pfizer, 7 jours après la 2ème dose. Pour Moderna, 14 jours.)

Dans un essai approprié, tous les cas de la Covid-19 auraient dû être enregistrés, quel que soit le groupe dans lequel ils se sont manifestés. (En termes épidémiologiques, il ne devrait pas y avoir de partis pris ou d’erreur de mesure différentielle). A l’ère de la Covid, « tester, tester, tester » est devenu là règle. Toutefois, si l’on ne faisait pas référence à toutes les personnes présentant des symptômes de la Covid-19 — par exemple parce qu’on supposait que les symptômes étaient dus aux effets secondaires du vaccin — ces cas pourraient ne pas être comptabilisés.

Les données sur la douleur et la fièvre qui réduisent les médicaments méritent également d’être examinés. Les symptômes résultant d’une infection par le SRAS-CoV-2 (p. ex. fièvre ou courbatures) peuvent être supprimés par les médicaments contre la douleur et la fièvre. Si les membres du groupe vacciné prenaient ces médicaments prophylactiques, plus souvent ou pendant une plus longue période que ceux du groupe placebo, cela aurait pu entraîner une plus grande suppression des symptômes Covid-19 à la suite d’une infection par le SRAS-CoV-2 dans le groupe vacciné, ce qui aurait réduit la probabilité d’être soupçonné de Covid-19, réduit la probabilité de dépistage et, par conséquent, réduit la probabilité d’atteindre le critère d’évaluation primaire. Mais dans un tel scénario, l’effet de suppression des symptômes a été entraîné par les médicaments, non par le vaccin.

Ni Moderna ni Pfizer n’ont publié d’échantillons des documents écrits fournis aux patients, de sorte qu’il n’est pas clair quelles instructions, le cas échéant, les patients ont reçu concernant l’utilisation de médicaments pour traiter les effets secondaires après la vaccination, mais le formulaire de consentement éclairé pour l’essai vaccinal de Johnson and Johnson fournit un exemple d’une recommandation de ce genre :

« Après l’administration d’Ad26.COV2.S, la fièvre, les douleurs musculaires et les maux de tête semblent être plus fréquents chez les jeunes adultes et peuvent être graves. Pour cette raison, nous vous recommandons de prendre un réducteur de fièvre ou un analgésique si des symptômes apparaissent après avoir reçu la vaccination, ou sur recommandation de votre médecin durant l’essai.

L’annonce « 95% efficace » pourrait être beaucoup plus compliqué qu’elle ne l’est à première vue, ou non. Seule une transparence totale et un examen rigoureux des données permettront une prise de décision éclairée. Les données doivent être rendues publiques.

Publié à l’origine par The BMJ Novembre 26, 2020, écrit par Peter Doshi, reproduit ici sous les termes de la licence CC BY NC.