En los Estados Unidos, todas las miradas están puestas en Pfizer y Moderna. Los resultados de altísima calidad sobre la eficacia de sus ensayos de la vacuna experimental para covid-19 dejan estupefacto a primera vista. Pfizer dice que registró 170 casos de covid-19 (en 44.000 voluntarios), con una división notable: 162 en el grupo placebo frente a 8 en el grupo vacunado. Mientras tanto, Moderna dice que 95 de los 30.000 voluntarios en su ensayo en curso se contagiaron de covid-19: 90 en el grupo de placebo frente a 5 de los que recibieron la vacuna, lo que llevó a ambas compañías a reclamar alrededor de un 95% de eficacia.

Pongamos esto en perspectiva. En primer lugar, se está notificando una reducción relativa del riesgo, no una reducción absoluta del riesgo, que parece ser inferior al 1%. En segundo lugar, estos resultados se refieren a la variable principal de los ensayos de covid-19 de esencialmente cualquier gravedad, y lo que es más importante, no a la capacidad de la vacuna para salvar vidas,ni la capacidad de prevenir la infección,ni la eficacia en subgrupos importantes (por ejemplo, ancianos frágiles). Esos aún siguen siendo desconocidos. En tercer lugar, estos resultados reflejan un momento en el tiempo relativamente cercano al de la vacunación, y no sabemos nada sobre el resultado de la vacuna a los 3, 6 o 12 meses, por lo que no podemos comparar estas cifras de eficacia con otras vacunas como las vacunas antigripales (que se juzgan durante una temporada). En cuarto lugar, los niños, adolescentes y individuos inmunocomprometidos fueron en gran medida excluidos de los ensayos, por lo que todavía carecemos de datos sobre estas poblaciones importantes.

Anteriormente argumenté que los ensayos están estudiando el punto final equivocado,y que hay una necesidad urgente de corregir el rumbo y estudiar puntos finales más importantes como son la prevención de enfermedades graves y la transmisión entre personas de alto riesgo. Sin embargo, a pesar de la existencia de mecanismos reglamentarios para garantizar el acceso a las vacunas manteniendo la barra de autorización alta (lo que permitiría que los ensayos controlados con placebo continuaran el tiempo suficiente para responder a la pregunta importante), es difícil evitar la impresión de que los patrocinadores están reclamando la victoria y terminando sus ensayos (Pfizer ha enviado ya a los participantes en el ensayo una carta propiniendo el “cruce” de placebo a la vacuna), y la FDA ahora estará bajo una enorme presión para autorizar rápidamente las vacunas.

Pero a medida que la conversación cambia a la distribución de la vacuna, no perdamos de vista la evidencia. El escrutinio independiente de los datos de ensayo subyacentes aumentará la confianza y la credibilidad de los resultados. También podría haber limitaciones importantes a los resultados del ensayo que debemos tener en cuenta.

Lo más importante es que necesitamos garantías basadas en datos de que los estudios no fueran inadvertidamente privados de ser ‘a ciegas’, con lo que me refiero a que los investigadores o voluntarios podrían haber hecho conjeturas razonables para poder saber en qué grupo estaban. La ceguera es más importante cuando se miden puntos finales subjetivos como el covid-19 sintomático, y las diferencias en los efectos secundarios posteriores a la inyección entre la vacuna y el placebo podrían haber permitido conjeturas válidas a los bien informados. Los ensayos controlados con placebo anteriores de la vacuna antigripal no fueron capaces de mantener completamente la ceguera del estado de la vacuna, y el reciente percance de la “media dosis” en el ensayo de la vacuna Covid-19 de Oxford aparentemente sólo se notó debido a efectos secundarios más leves de lo esperado. (Y esa es sólo una de las muchas preocupaciones con las pruebas de Oxford.)

A diferencia de un placebo salino normal, los ensayos en fase temprana sugirieron que los eventos adversos sistémicos y locales son comunes en los que reciben la vacuna. En un ensayode Pfizer, por ejemplo, más de la mitad de los participantes vacunados experimentaron dolor de cabeza, dolor muscular y escalofríos, pero los ensayos de fase temprana fueron pequeños, con grandes márgenes de error alrededor de los datos. Pocos detalles de los grandes estudios de fase 3 se han publicado hasta ahora. El comunicado de prensa de Moderna afirma que el 9% experimentó mialgia de grado 3 y fatiga del 10% de grado 3; La declaración de Pfizer informó que 3.8% experimentaron fatiga de grado 3 y 2% dolor de cabeza de grado 3 . Los eventos adversos de grado 3 se consideran graves, definidos como malestar que impide la realización de la actividad diaria. Las reacciones de gravedad leve y moderada se prevé que son mucho más comunes.

Una forma en que los datos brutos del ensayo podrían facilitar un juicio informado sobre si cualquier posible falta de ceguera en el ensayo podría haber afectado a los resultados es analizando la frecuencia con la que las personas con síntomas de covid-19 fueron enviadas a hacerse pruebas confirmatorias de SARS-CoV-2. Sin ser enviado a hacerse la prueba, un caso sospechoso de covid-19 no podría convertirse en un caso covid-19 confirmado, y por lo tanto es un paso crucial para ser contado como un evento primario: covid-19 confirmado por laboratorio, sintomático. Debido a que algunas de las reacciones adversas a la vacuna son en sí mismas también síntomas de covid-19 (por ejemplo, fiebre, dolor muscular), uno podría esperar que entre los que fueron a hacerse pruebas de SARS-CoV-2 debería haber una proporción mucho mayor de personas que recibieron la vacuna que de las que recibieron el placebo.

Esto supone que todas las personas con síntomas serían enviadas a hacerse las pruebas, como uno espera que sería el caso. Sin embargo, los protocolos de ensayo para los estudios de Moderna y Pfizer contienen un lenguaje explícito que instruye a los investigadores a utilizar su juicio clínico para decidir si se debe remitir a las personas a las pruebas. Moderna lo explica de esta manera:

“Es importante tener en cuenta que algunos de los síntomas de COVID-19 se superponen con los AR sistémicos solicitados que se esperan después de la vacunación con mRNA-1273 (por ejemplo, mialgia, dolor de cabeza, fiebre y escalofríos). Durante los primeros 7 días después de la vacunación, cuando estos ARs solicitados son comunes, los investigadores deben utilizar su juicio clínico para decidir si se debe recoger un hisopo NP.”

Esto equivale a pedir a los investigadores que hagan conjeturas sobre en qué grupo de intervención se encontraban los pacientes. Pero cuando la enfermedad y los efectos secundarios de la vacuna se superponen, ¿cómo puede juzgar un médico la causa sin una prueba? ¿Y de todos modos por qué se les pidió que lo hicieran?

Es importante destacar que las instrucciones sólo se refieren a los primeros siete días después de la vacunación, dejando claro qué papel podría desempeñar el juicio clínico en los días clave después, cuando los casos de covid-19 podrían comenzar a contar hacia la variable principal. (Para Pfizer, 7 días después de la 2a dosis. Para Moderna, 14 días.)

En un juicio adecuado, todos los casos de covid-19 deberían haber sido registrados, independientemente del grupo de las pruebas en el que se haya producido el caso. (En términos epidemiológicos, no debe haber sesgo de determinación o error de medición diferencial). Incluso se ha convertido en sentido común en la era Covid: “prueba, prueba, prueba”. Pero si no se proporcionaron referencias para pruebas a todas las personas con síntomas de covid-19, por ejemplo porque se supuso que los síntomas se debían a efectos secundarios de la vacuna, los casos podrían pasar sin ser contados.

Los datos sobre el dolor y la fiebre que reducen los medicamentos también merecen un escrutinio. Los síntomas resultantes de una infección por SARS-CoV-2 (por ejemplo, fiebre o dolores corporales) pueden suprimirse con analgésicos y medicamentos para reducir la fiebre. Si las personas en el grupo que recibió la vacuna tomaron estos medicamentos profilácticamente, con mayor frecuencia o durante una duración más prolongada que las del grupo placebo, esto podría haber llevado a una mayor supresión de los síntomas del covid-19 después de la infección por SARS-CoV-2 en el grupo vacunado, traduciéndose en una menor probabilidad de sospecha de covid-19, menor probabilidad de pruebas y, por lo tanto, menor probabilidad de cumplir la variable primaria. Pero en tal escenario, el efecto fue impulsado por los medicamentos, no por la vacuna.

Ni Moderna ni Pfizer han publicado ninguna muestra de materiales escritos proporcionados a los pacientes, por lo que no está claro qué instrucciones, si las hubo, se les dio a los pacientes en relación con el uso de medicamentos para tratar los efectos secundarios después de la vacunación, pero el formulario de consentimiento informado para el ensayo de vacunas de Johnson y Johnson proporciona una recomendación de este tipo:

“Tras la administración de Ad26.COV2.S, la fiebre, los dolores musculares y el dolor de cabeza parecen ser más frecuentes en los adultos más jóvenes y pueden ser graves. Por esta razón, le recomendamos que tome un reductor de la fiebre o un analgésico si los síntomas aparecen después de recibir la vacunación, o por recomendación de su médico en el estudio”.

Puede haber mucha más complejidad en la notificación de ser “95% efectivo” de lo que parece, o tal vez no. Sólo la transparencia total y el escrutinio riguroso de los datos permitirán una toma de decisiones informada. Los datos deben hacerse públicos.

Publicado originalmente por The BMJ 26 de noviembre de 2020, escrito por Peter Doshi, reproducido aquí bajo los términos de la licencia CC BY NC.