En medio de decenas de miles de demandas pendientes en tribunales estatales de todo Estados Unidos, un nuevo informe basado en pruebas descubiertas en estos casos judiciales revela que el gigantefarmacéutico, “Big Pharma”, GlaxoSmithKline (GSK) ocultó durante décadas pruebas que demostraban que Zantac podía causar cáncer.

Según “Bloomberg Businessweek”, GSK -conocida entonces como Glaxo- era consciente de los riesgos cancerígenos de la ranitidina, el fármaco comercializado como Zantac, incluso antes de que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) lo aprobara en 1983. Estas advertencias procedían de investigadores independientes, pero también de científicos de Glaxo.

En cinco años, Zantac, utilizado para tratar o aliviar la acidez estomacal, la indigestión ácida y las úlceras gástricas, se convirtió en el medicamento más vendido del mundo y fue uno de los primeros en superar los mil millones de dólares de ventas anuales, según Reuters. Más tarde, GSK vendió el fármaco a Pfizer y Zantac a Boehringer Ingelheim y, finalmente, a Sanofi.

En 2019, una farmacia en línea detectó altos niveles de un potente carcinógeno, NDMA, en Sanofi y sus equivalentes genéricos. Esto dio lugar a retiradas del mercado, seguidas de una retirada formal del medicamento por parte de la FDA en 2020.

Esta decisión se tomó basándose en “investigaciones que muestran que la cantidad de NDMA en los productos aumenta cuanto más tiempo se almacena el medicamento y podría llegar a ser potencialmente inseguro”, informó Reuters, y “Fierce Pharma” añadió que este problema se detectó “incluso en condiciones normales de almacenamiento”.

Según el informe de “Bloomberg Businessweek”, los problemas de almacenamiento se sumaban al riesgo conocido de que “en determinadas condiciones en el estómago, la ranitidina podría formar un compuesto potencialmente peligroso” que podría causar cáncer.

Las cuatro empresas farmacéuticas mencionadas se enfrentan ahora a decenas de miles de demandas en tribunales estatales de todo EE.UU. “Los demandantes afirman que las empresas sabían, o deberían haber sabido, que la ranitidina planteaba un riesgo de cáncer y que no advirtieron a los consumidores”, informa Reuters.

Según Reuters, “aunque el NDMA se encuentra en niveles bajos en los alimentos y el agua, se sabe que causa cáncer en cantidades mayores.” Zantac, en consecuencia, se ha relacionado “con al menos 10 tipos de cáncer” en las demandas que se han presentado, incluidos los de vejiga, esófago, hígado, páncreas y estómago.

GSK sigue afirmando que “no existen pruebas consistentes o fiables” de que Zantac provoque cáncer.

¿Qué es la NDMA?

Según “Bloomberg Businessweek”, “la NDMA, abreviatura de N-Nitrosodimetilamina, es un líquido amarillo que se disuelve en agua. No tiene olor ni mucho sabor”. Es muy tóxico para el hígado y “se relacionó por primera vez con el cáncer en 1956”.

Añade que “El carcinógeno, llamado NDMA, se añadió en su día al combustible para cohetes y ahora sólo se utiliza para inducir cáncer en ratas de laboratorio.”

El mismo informe señala que la NDMA “pertenece a un grupo de sustancias químicas denominadas nitrosaminas, que en la década de 1970 se consideraban los carcinógenos más potentes descubiertos hasta la fecha”. Provocaron cáncer en todas las especies animales en los que se probaron. Una sola dosis de menos de un miligramo de NDMA puede mutar las células de los ratones y estimular tumores, y 2 gramos pueden matar a una persona en días.”

Según “USA Today”, basándose en datos de la FDA, “las nitrosaminas se encuentran en el agua, las carnes curadas y a la parrilla, los productos lácteos y las verduras” y los estudios han descubierto que provocan “un mayor riesgo de cáncer si las personas se exponen a grandes cantidades durante largos periodos de tiempo.”

El doctor Stephen Hecht, profesor de prevención del cáncer en la Universidad de Minnesota, declaró a “USA Today” que los expertos en seguridad alimentaria se han esforzado por reducir los niveles de nitrosaminas en alimentos como las carnes curadas hasta niveles muy inferiores a los de los años setenta y ochenta.

“Bloomberg Businessweek” afirma que “todas las agencias de salud pública, desde la Agencia de Protección del Medio Ambiente hasta la FDA y la Organización Mundial de la Salud, afirman que la NDMA probablemente provoca cáncer en los seres humanos”.

La FDA ha puesto límites a seis tipos de nitrosaminas, informa “USA Today”, que equivalen a “hasta un caso de cáncer por cada 100.000 personas expuestas al contaminante”.

Sin embargo, los medicamentos que fueron retirados del mercado superaban con creces estos límites, con un riesgo estimado de un caso de cáncer por cada 3.000 a 8.000 pacientes, según “USA Today”.

La retirada de Zantac y sus versiones genéricas dio lugar a decenas de miles de demandas que siguen pendientes, y a un proceso de descubrimiento que ha desenterrado pruebas significativas que revelan que Glaxo y los organismos reguladores conocían desde hace tiempo la presencia de NDMA en estos medicamentos.

Un descubrimiento revela que Glaxo y los organismos reguladores ignoraron continuamente el riesgo de cáncer por NDMA

“Bloomberg Businessweek” revisó “miles de páginas” de documentos, incluidos los derivados del proceso de descubrimiento en las demandas en curso contra GSK y otros fabricantes de medicamentos, así como estudios científicos, para desarrollar su historia, descubriendo que GSK apoyó “investigaciones defectuosas” que desviaron la narrativa de los riesgos de Zantac.

Como se afirma en el informe de “Bloomberg Businessweek”: “Demostrar que las células cancerosas de una persona concreta mutaron por el fármaco de una empresa es complicado. Las decisiones de Glaxo sugieren que nunca quiso considerar esa posibilidad. Las pistas estaban ahí. Los documentos muestran que Glaxo prefirió no encontrarlas”.

El informe continúa:

“Desde el principio hasta el final de la ranitidina, Glaxo había sido advertida por sus propios científicos e investigadores independientes sobre el peligro potencial. El relato de esas cuatro décadas aparece en cientos de documentos, miles de páginas, muchos de los cuales nunca se han hecho públicos.

“Bloomberg Businessweek” revisó los expedientes judiciales, muchos de ellos aún sellados, así como estudios, transcripciones de la FDA y solicitudes de nuevos fármacos obtenidas a través de solicitudes de la Ley de Libertad de Información. Demuestran que la FDA tuvo en cuenta los riesgos de cáncer al aprobar la ranitidina. Pero Glaxo no compartió un estudio que resulta crítico.

“A lo largo de los años, la empresa también respaldó investigaciones viciadas diseñadas para minimizar las preocupaciones y optó por no transportar y almacenar rutinariamente el medicamento de formas que podrían haber aliviado el problema. Glaxo vendió un medicamento que podía dañar a las personas, intentó descartar las pruebas de ello y nunca dio a nadie la más mínima advertencia.”

El informe presenta pruebas que indican que Glaxo -y posteriormente GSK- eran conscientes de que la NDMA podía estar presente en Zantac, tanto por la forma en que se metabolizaba en el estómago humano como por producirse de forma natural incluso en condiciones ordinarias de almacenamiento.

Según el informe, la ranitidina fue desarrollada por primera vez por científicos de Glaxo en los años setenta, y su patente estadounidense se concedió en 1978. Según el informe, el proceso de desarrollo y aprobación de la ranitidina fue rápido.

“Desarrollaron rápidamente la ranitidina, y la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos la revisó rápidamente. Glaxo le dio el nombre comercial de Zantac”, afirma “Bloomberg Businessweek”. Pronto se comercializó por ser “mejor y más seguro” que el principal medicamento contra la acidez estomacal de la época, Tagamet.

Sin embargo, las señales de alarma ya estaban ahí. Según “Bloomberg Businessweek”, un investigador del cáncer y bioquímico del gobierno estadounidense, William Lijinsky, había descubierto en 1969 que las nitrosaminas podían formarse en el estómago, exacerbadas por la presencia de nitritos, “una sustancia química común que se encuentra en la carne curada y a la parrilla y en la cerveza y el café y las verduras” que se consideran “causas comunes de la acidez y el reflujo ácido.”

La solución de Lijinsky a esto, presentada en estudios publicados y en testimonios ante el Congreso en la década de 1970, fue limitar los niveles de nitrito de sodio en los alimentos. Ya a finales de la década de 1970, Lijinsky identificó obstáculos que no permitían que se tuvieran plenamente en cuenta sus advertencias.

“Me parece que los organismos reguladores no han estado muy dispuestos a actuar en el asunto de los nitritos y las nitrosaminas”, declaró ante el Congreso en 1977. “Ha habido amplia información disponible, si la hubieran buscado. Por supuesto, hay una inmensa oposición de las empresas fabricantes a cualquier cambio”.

Según la esposa de Lijinsky, Rosalie Lijinsky, toxicóloga genética recientemente jubilada de la FDA, William perdió la financiación federal para su investigación debido a las presiones de las industrias alimentaria y farmacéutica.

Sin embargo, las señales de alarma siguieron acumulándose. Un informe de 1980 titulado “Glaxo, Ranitidina: motivo de preocupación” (“Glaxo, Ranitidine-Cause for Concern”), descubrió que la ranitidina podía formar un compuesto potencialmente peligroso y cancerígeno en el estómago.

Glaxo, que buscaba la aprobación de la FDA para Zantac, se preparó para una “acción defensiva” para protegerse de las conclusiones del informe. El reportaje de “Bloomberg Businessweek” señalaba que el consejo de Glaxo nunca analizó la ranitidina para ver si podía formar un compuesto nitrosamínico.

En un ensayo realizado en 1981 en Gran Bretaña, 11 hombres sanos a los que se administró un régimen diario de dos dosis de ranitidina durante cuatro semanas desarrollaron más nitrito en su sistema digestivo, lo que significa que las condiciones eran favorables para la formación de nitrosaminas.

Estos resultados no fueron considerados concluyentes por los científicos de Glaxo, que afirmaron que “la ranitidina sólo se recomienda para un uso a corto plazo”, a pesar de que la mayoría de los usuarios de Zantac tomaron el fármaco “durante meses, a veces años, incluso décadas”, según “Bloomberg Businessweek”.

Otro estudio de 1981, publicado en “The Lancet” por el científico italiano Silvio De Flora, Ph.D., descubrió que cuando la ranitidina se mezclaba con nitrito, provocaba “efectos tóxicos y mutagénicos”. De Flora sugirió posteriormente que el consumo de Zantac se produce mucho antes o después de una comida. Sin embargo, según “Bloomberg Businessweek”, “las instrucciones para tomar Zantac con el fin de prevenir la acidez estomacal recomiendan utilizarlo cerca de la hora de comer.”

De Flora, que declaró a “Bloomberg Businessweek” que “a las empresas farmacéuticas no les gustan este tipo de estudios”, dijo que rápidamente se pusieron en contacto con él los ejecutivos de Glaxo, que luego publicaron una carta de seguimiento en “The Lancet” intentando restar importancia a las conclusiones de De Flora.

Un estudio de 1982, que se hizo tristemente famoso como el “estudio Tanner”, también encontró peligro. En concreto, este estudio, realizado por el científico Richard Tanner de la farmacéutica rival “Smith, Kline & French”, descubrió que la ranitidina, al combinarse con diferentes concentraciones de nitrito, formaba un veneno cancerígeno que pronto recibió el nombre de NDMA.

Según “Bloomberg Businessweek”, “en 1982, según demuestran los documentos judiciales, Glaxo mantuvo el estudio en secreto. El director asociado de investigación clínica en Estados Unidos nunca fue informado del informe Tanner. El asesor médico principal para la investigación gastrointestinal no tenía conocimiento de ello. También lo ignoraba la FDA”.

Al mismo tiempo, informa “Bloomberg Businessweek”, “Glaxo también conocía otro problema potencialmente grave de la ranitidina. No siempre era estable. El fármaco era sensible al calor y a la humedad, y cuando se exponía demasiado a cualquiera de ellos podía degradarse… Eso creaba las condiciones para que se formara NDMA en el propio fármaco”.

Sin embargo, más tarde, en 1982, los funcionarios de Glaxo no revelaron que sabían esto a un grupo de funcionarios de la FDA e investigadores independientes. “Los científicos de Glaxo refutaron la idea de que la ranitidina pudiera formar una nitrosamina en condiciones humanas normales”, según “Bloomberg Businessweek”.

En mayo de 1983, la FDA había aprobado Zantac en un proceso rápido – y en 1989, “valía 2.000 millones de dólares. Representaba la mitad de las ventas de Glaxo y el 53% del mercado de remedios recetados para la úlcera.”

Sin embargo, los problemas persistieron. A principios de la década de 1990, se descubrió que las pastillas no eran estables y cambiaban de color mientras estaban almacenadas. Según “Bloomberg Businessweek”, “la decoloración suele ser señal de que las pastillas se están degradando. En algunos casos, la degradación puede provocar la formación de impurezas peligrosas.”

Sin embargo, la solución de Glaxo fue cambiar el color de las pastillas. En ese momento, la empresa buscaba la aprobación de la FDA para una versión de venta libre de Zantac menos potente. Esta aprobación se produjo en la primavera de 1996.

Sin embargo, los problemas de decoloración persistieron en la última década. En 2010, Zantac fue “analizado por impurezas que se sabía que causaban … decoloración amarilla”. Aunque, según “Bloomberg Businessweek”, “el NDMA utilizado en los laboratorios es amarillo”, no se realizaron pruebas para detectar esta sustancia en concreto.

Del mismo modo, cuando un centro de fabricación en China identificó problemas con “comprimidos de Zantac descoloridos y degradados” en 2015, GSK trató de restar importancia al asunto, a la vez que no se realizaron pruebas de NDMA. En su lugar, se culpó a un “almacenamiento inadecuado”.

Durante este periodo, GSK fue multada por los organismos reguladores de Estados Unidos y China, pero no específicamente por Zantac. En 2012, GSK se declaró culpable y fue multada con 3.000 millones de dólares “por comercializar medicamentos para usos inadecuados, hacer caso omiso de los datos de seguridad y engañar a Medicaid”, según el informe de “Bloomberg Businessweek”.

Y en 2014, “China multó a GSK con 500 millones de dólares y deportó a un alto ejecutivo por sobornar a médicos para que recetaran sus medicamentos.”

Los problemas con Zantac no llegaron a un punto crítico hasta septiembre de 2019, cuando la FDA recibió un documento de Valisure, un laboratorio independiente, que, según “Bloomberg Businessweek”, “había encontrado niveles extremadamente altos de NDMA en Zantac y varias versiones genéricas de ranitidina.”

Valisure realizó estas pruebas después de que el año anterior se detectara NDMA en lotes del medicamento para la tensión arterial valsartán. “Bloomberg Businessweek” informa de que Valisure “encontró NDMA en todas las versiones de ranitidina que probó y concluyó que el problema era inherente a la propia molécula.”

Aunque la FDA emitió una alerta, también cuestionó los métodos de ensayo de Valisure y realizó sus propias pruebas. “En un mes”, dice “Bloomberg Businessweek”, “al menos dos docenas de países retiraron la ranitidina de las tiendas o detuvieron su distribución”. GSK dejó de distribuir el medicamento, al igual que Sanofi.

Finalmente, en abril de 2020, la ranitidina fue prohibida por la FDA. La agencia descubrió que “los niveles de NDMA aumentan en la ranitidina incluso en condiciones normales de almacenamiento… Y se ha descubierto que el NDMA aumenta significativamente en muestras almacenadas a temperaturas más altas, incluidas las temperaturas a las que puede estar expuesto el producto durante su distribución y manipulación por parte de los consumidores”.

Sin embargo, según “Bloomberg Businessweek”, la FDA no ha dado a conocer en ningún documento publicado detalles concretos sobre lo que detectaron sus pruebas. En cambio, estos hallazgos fueron revelados “durante una serie de conferencias mensuales llamada “FDA Grand Rounds”,” en octubre de 2021: una tableta de ranitidina contenía “casi cuatro veces el límite de la FDA en cualquier medicamento” cuando se probó inicialmente.

No obstante, en junio de 2021, la FDA afirmó que “no hay indicios consistentes” de que Zantac aumente el riesgo de cáncer y que los vínculos que se encontraron en trabajos de investigación externos no eran concluyentes. “Bloomberg Businessweek” dice que esto “es ahora parte habitual de las relaciones públicas de Glaxo y, presumiblemente, de su defensa legal”.

Una declaración proporcionada por GSK a “Fierce Pharma” en respuesta al artículo de Bloomberg Businessweek dice que “presenta una presentación incompleta y sesgada de los hechos que rodean el litigio Zantac (ranitidina).”

“La seguridad de los pacientes es la máxima prioridad para GSK, y la empresa refuta categóricamente cualquier acusación de haber encubierto datos relativos a la seguridad de la ranitidina”, añade el comunicado. “La seguridad de la ranitidina se ha evaluado exhaustivamente en los últimos 40 años”.

Miles de demandas relacionadas con Zantac pendientes a pesar de los contratiempos

El informe de “Bloomberg Businessweek” afirma que “más de 70.000 personas que tomaron Zantac o versiones genéricas del mismo están demandando a la empresa en tribunales estatales de Estados Unidos por vender un medicamento potencialmente contaminado y peligroso”, y que el primero de estos juicios comenzará a finales de este mes en el Tribunal Superior de California, Condado de Alameda.

Otras empresas que vendían Zantac, como Pfizer, Sanofi y fabricantes de genéricos, también se enfrentan a demandas.

Sin embargo, ha habido algunos contratiempos para los demandantes. Según el informe de “Bloomberg Businessweek”, una sentencia de diciembre de 2022, dictada por el Tribunal de Distrito de EE.UU. para el Distrito Sur de Florida, “desestimó miles de demandas federales que se habían consolidado en su sala para los procedimientos previos al juicio”.

El juez de distrito estadounidense Robin Rosenberg consideró que “no existe una aceptación generalizada en la comunidad científica de una asociación observable y estadísticamente significativa entre la ranitidina y el cáncer.” Los abogados de los demandantes tienen previsto recurrir.

GSK confía en esta sentencia, según “Bloomberg Businessweek”. En un comunicado, Kathleen Quinn, portavoz de la empresa, dijo: “La opinión del tribunal es coherente con la postura que GSK y otros codemandados han adoptado a lo largo de este litigio.”

Y en una declaración tras el fallo del tribunal federal de Florida, GSK dijo que se alegraba de que “la investigación científica poco fiable e impulsada por los litigios no entrara en la sala del tribunal federal.”

“Fierce Pharma” informa de que, tras esta sentencia, no sólo GSK, sino también “Pfizer, GSK, Sanofi y Boehringer Ingelheim pueden ahora lavarse las manos de miles de demandas relacionadas con Zantac“, ya que alrededor de 50.000 reclamaciones fueron retiradas “de los platos de los fabricantes de medicamentos”.

Y según Law360, el 7 de febrero, el mismo juez de Florida emitió un nuevo fallo que no permitirá que se combinen decenas de miles de demandas contra Zantac.

Esta sentencia se dictó sobre la base de que las demandas en cuestión se habían inscrito en el “registro de demandas creado por el tribunal en la legislación multidistrito” que fue “abandonado” tras la decisión de diciembre de 2022.

En esta nueva sentencia, el juez Rosenberg también aportó algunas ideas sobre los recursos que se presentaron contra la decisión de diciembre de 2022, afirmando que “los demandantes en el registro siguen ahora obligados a presentar sus casos individualmente ante un tribunal federal para que sus demandas se consideren oportunas”, según Law360.

Sin embargo, como informa “Bloomberg Businessweek”, “GSK todavía tiene que luchar contra las decenas de miles de casos que esperan en los tribunales estatales, donde los jueces no están obligados por el fallo del tribunal federal”, y agregó que “GSK podría enfrentarse a años de demandas en California, Delaware y otros estados, con la posibilidad de miles de millones en daños“.

Law360 informó el 26 de enero de que, a pesar de la sentencia de Florida de diciembre de 2022, “el Panel de Coordinación de Litigios de Nueva York consolidó el jueves más de 40” demandas contra Zantac. Los abogados de Napoli Shkolnik PLLC, uno de los bufetes que representan a los demandantes en los pleitos, describieron esta medida como “una alternativa bienvenida” al litigio multidistrito de Florida.

En el próximo juicio del condado de Alameda, se espera que GSK “inste” al tribunal a “limitar el testimonio de los expertos que pueden escuchar los jurados”, informa Reuters.

El demandante en ese caso, James Goetz, afirma que desarrolló cáncer de vejiga por tomar Zantac durante muchos años. Según “Bloomberg Businessweek”:

“Goetz tenía 60 años en 2017 cuando le diagnosticaron cáncer de vejiga. En sí mismo, no era demasiado inusual; 60 años es la edad a la que se suele diagnosticar este tipo de cáncer en los hombres. Los fumadores padecen cáncer de vejiga, pero Goetz no fumaba desde los 22 años. Su trabajo no le había expuesto a ningún producto químico potencialmente nocivo. Era desconcertante, pero no tenía motivos para pensar que el hecho de que desarrollase cáncer no fuera fruto del azar.

“Cuando Zantac fue retirado del mercado, guardó cuatro frascos que ya había comprado. Están en el congelador de la oficina de uno de sus abogados, Brent Wisner, al igual que las pastillas sobrantes de Russell. Las pruebas han demostrado que una de las pastillas de Goetz está contaminada con 3.000 ng de NDMA, dice Wisner; una de las de Russell tiene más del doble. Wisner dice que ha invitado a GSK a analizar las pastillas, pero la empresa no lo ha hecho.”

El cáncer de Goetz ha reaparecido de forma agresiva, por lo que necesita cirugía y diálisis. Le extirparon la vejiga y la próstata, así como 6 metros de intestino. Posteriormente sufrió septicemia, cálculos renales e insuficiencia renal. Sus demandas contra Boehringer Ingelheim, Pfizer y Sanofi se resolvieron en diciembre de 2022, pero su caso contra GSK continúa.

Las declaraciones tomadas durante el proceso de presentación de pruebas, que “Bloomberg Businessweek” ha hecho públicas, han sido reveladoras. Un antiguo asesor médico senior de Glaxo, cuando se le preguntó durante una declaración en junio de 2021 si Glaxo había analizado alguna vez la presencia de NDMA en Zantac, respondió: “Que yo sepa, no”.

En una declaración de mayo de 2022, Andrew Whitehead, que había sido director de investigación y desarrollo de segunda generación para la empresa, testificó que “se habría sabido en los años 80 como parte del desarrollo” de Zantac que la ranitidina se degradaría en condiciones de alta temperatura.

En una declaración de mayo de 2021, Fred Eshelman, antiguo director asociado de investigación clínica de Glaxo cuando se desarrolló Zantac, coincidió con un abogado de los demandantes en que “es totalmente inaudito en la industria ir tan rápido”, refiriéndose al desarrollo clínico de la ranitidina.

Más fármacos a examen por la posible presencia de nitrosaminas

A medida que continúan las demandas contra los antiguos fabricantes de Zantac, ha aumentado el escrutinio de los medicamentos por la posible presencia de nitrosaminas.

“USA Today” informa de que la FDA “ha pedido a los fabricantes de medicamentos que evalúen todos los productos para detectar cualquier riesgo de que contengan nitrosaminas”, y añade que “las empresas que identifiquen cualquier riesgo de este tipo deben realizar pruebas de seguimiento, informar de los cambios y tomar medidas” antes del 1 de octubre.

“Seguimos evaluando de cerca este tipo de impureza y continuaremos investigando y supervisando el mercado y los esfuerzos de fabricación para ayudar a garantizar la disponibilidad de productos seguros y de calidad para los consumidores estadounidenses”, declaró el portavoz de la FDA Jeremy Kahn.

Según “USA Today”, en los últimos años se han retirado varios medicamentos debido a la presencia de nitrosaminas, entre ellos el medicamento para la diabetes metformina, el antitabaco Chantix y los medicamentos para la presión arterial, el corazón y los riñones losartán, quinapril (vendido como Accupril) y valsartán.