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Une étude publiée au début du mois dans la revue JAMA Pediatrics a révélé que les enfants qui prenaient des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) pour soulager leurs maux d’estomac présentaient une augmentation marquée des infections nécessitant une hospitalisation.
Les IPP font partie des médicaments les plus couramment prescrits aux nourrissons et aux enfants, et leur utilisation est en augmentation. Ils agissent en se fixant sur les cellules pariétales de l’estomac, où ils empêchent ces cellules de libérer de l’acide chlorhydrique, qui agit avec les enzymes et les sucs biliaires pour digérer les aliments.
Une littérature de plus en plus abondante sur les effets secondaires aigus et à long terme des IPP incite les pédiatres à repenser l’utilisation de ces médicaments, en particulier chez les très jeunes enfants.
Le groupe d’étude, dirigé par Marion Lassalle, Pharm.D., Ph.D., à l’Agence nationale française de sécurité du médicament et des produits de santé, a suivi plus de 1,2 million d’enfants nés en France entre janvier 2010 et décembre 2018.
Les enfants ont été inclus dans l’étude lorsqu’ils ont reçu leur première ordonnance pour un médicament – pas seulement des IPP – destiné à traiter des problèmes digestifs.
Les enfants ont pris soit des IPP, soit des antagonistes des récepteurs de l’histamine-2, soit des antiacides, soit des alginates. Les antiacides agissent en se combinant à l’acide gastrique et en le neutralisant ; les alginates recouvrent l’estomac pour le protéger de l’acide. Les IPP et les antagonistes de l’histamine empêchent la libération d’acide dans l’estomac.
Les enfants qui prenaient des IPP constituaient le groupe de traitement, ceux qui prenaient d’autres médicaments étaient les témoins. Les groupes d’étude ont été appariés en fonction de l’âge, du sexe, de l’accès aux soins médicaux, de la taille de la résidence et de l’indice de privation sociale – un score basé sur sept variables sociales et économiques.
Les enfants ont été suivis jusqu’à leur admission à l’hôpital pour une infection grave, jusqu’à leur décès ou jusqu’au 31 décembre 2019, selon la première éventualité.
L’utilisation des IPP a été associée à une augmentation globale de 34 % des infections nécessitant une hospitalisation. Les infections bactériennes ont augmenté de 56 % et les infections virales de 30 % dans le groupe IPP.
Les taux d’infection ont augmenté de 52 % pour les infections du tube digestif, de 47 % pour les infections de l’oreille, du nez ou de la gorge, de 31 % pour le système nerveux, de 22 % pour les voies respiratoires inférieures et de 20 % pour les voies urinaires ou les reins.
Une étude beaucoup plus modeste réalisée en 2019 a également établi un lien entre les IPP et les infections, mais a conclu que les effets indésirables étaient liés à la capacité de l’enfant à métaboliser les médicaments à base d’IPP. Les enfants qui métabolisent mal les IPP se portent moins bien sous ces médicaments que ceux qui présentent des taux normaux ou élevés d’une enzyme hépatique, le CYP2C19.
Le CYP2C19 aide à éliminer les IPP (et d’autres médicaments) de l’organisme. Les humains en bonne santé peuvent avoir des niveaux élevés, normaux ou faibles de cette enzyme.
Le premier IPP approuvé aux États-Unis, l’oméprazol (marque Prilosec), est arrivé sur le marché en 1989. Les IPP ont rapidement remplacé les antagonistes des récepteurs de l’histamine-2, les principaux médicaments bloquant l’acidité à l’époque, en raison de leur sécurité et de leur efficacité supérieures et de leur acceptation par les patients.
Le cabinet d’études de marché Coherent Market Insights a estimé les ventes mondiales d’IPP à 2,9 milliards de dollars en 2020 et prévoit une croissance annuelle de 4,3 % jusqu’en 2027.
Forces et faiblesses
Selon Lassalle et ses collègues, il s’agit de la première étude pédiatrique à grande échelle sur les IPP et les infections pédiatriques.
Les points forts de l’étude sont un échantillon de très grande taille, un taux d’enregistrement des événements indésirables proche de 100 % et la prise en compte des facteurs socio-économiques.
La principale faiblesse était le manque d’informations sur les raisons pour lesquelles les enfants recevaient une prescription d’IPP. Les enfants souffrant des troubles gastro-intestinaux les plus graves sont plus susceptibles d’avoir d’autres problèmes de santé (y compris des infections), et vice versa, et de recevoir une prescription d’IPP.
Les enfants malades sont également plus susceptibles de présenter des effets indésirables liés aux médicaments, y compris des réactions aux IPP. Cela signifie que les enfants susceptibles de se voir prescrire des IPP sont déjà plus susceptibles de souffrir d’une infection grave, même s’ils ne prenaient pas d’IPP.
L’autre limite principale était le manque d’informations sur l’allaitement. Ce facteur devrait normalement s’équilibrer dans une étude portant sur 1,2 million de sujets, mais les bébés nourris au sein sont moins susceptibles de souffrir de graves problèmes digestifs et sont mieux armés pour lutter contre les infections.
Ils sont donc plus susceptibles de prendre un antiacide ou un alginate qu’un IPP délivré sur ordonnance.
Les IPP sont-ils trop prescrits ?
Dans un éditorial d’accompagnement, Jay Berry, M.D., MPH, et Jonathan Mansbach, M.D., MPH, tous deux de la Harvard Medical School, suggèrent que les IPP sont peut-être trop prescrits à des nourrissons par ailleurs en bonne santé.
Le reflux gastro-œsophagien, terme médical désignant les régurgitations, s’accompagne souvent de pleurs, ce qui indique que l’enfant souffre peut-être d’indigestion.
Mais les bébés pleurent pour de nombreuses raisons différentes.
Les IPP sont prescrits aux enfants en bonne santé et aux enfants souffrant de maladies chroniques, qui sont plus susceptibles d’avoir des problèmes digestifs que les bébés en bonne santé. Selon Berry, les enfants malades présentent un risque supplémentaire d’interactions médicamenteuses avec les IPP.
“Il n’y a pas de preuves solides en faveur de l’utilisation des IPP dans l’une ou l’autre population”, a écrit Dr Berry. “Pire : il peut y avoir des dommages”.
Comment les IPP favorisent-ils les infections ?
Lassalle et ses collaborateurs ont avancé trois possibilités pour que les IPP favorisent les infections.
La réduction de l’acidité gastrique modifie le microbiome intestinal, ce qui augmente le risque d’infections gastro-intestinales virales et bactériennes.
L’incidence plus élevée des infections respiratoires pourrait être due à l’axe intestin-poumon ou à l’inhalation de minuscules gouttelettes de liquide contenant des bactéries provenant de l’estomac.
L’axe intestin-poumon est une voie par laquelle les bactéries de l’intestin contrôlent les réponses immunitaires dans les voies respiratoires.
Les maladies, les changements alimentaires et les médicaments, y compris les IPP, affectent les populations de ces bactéries. Une réduction de l’acidité gastrique augmente également la teneur en bactéries des sucs gastriques, ce qui accroît la probabilité que leur inhalation provoque des infections pulmonaires.
Selon les auteurs, la suppression par les IPP des neutrophiles qui combattent les infections, le globule blanc le plus courant du système immunitaire, pourrait être à l’origine de plusieurs autres infections.
Effets secondaires des IPP
Les IPP empêchent la libération d’acide par les cellules, mais cet effet ne se limite pas à l’estomac. De plus, ces médicaments bloquent la production normale d’acide par les lysosomes, des cellules spécialisées qui éliminent les déchets des tissus.
L’accumulation de déchets entraîne la détérioration des cellules et des protéines, ce qui conduit à un vieillissement rapide des cellules et des tissus.
Les effets secondaires des IPP surviennent principalement après une utilisation à long terme. L’une d’entre elles, la malabsorption du calcium, est fréquente et peut entraîner une faible densité osseuse et des fractures. C’est pourquoi la Food and Drug Administration (FDA) a émis en 2011 une mise en garde concernant les IPP en vente libre.
La FDA conseille aux personnes présentant un risque de fracture osseuse de “prendre une supplémentation adéquate en vitamine D et en calcium” lorsqu’elles prennent des IPP, de ne pas utiliser ces médicaments pendant plus de deux semaines consécutives et de ne pas les utiliser plus de trois fois par an.
La prise régulière d’IPP a également été associée à un risque accru de 44 % de démence, selon une étude, qui a également conclu que jusqu’à 70 % des personnes qui prennent des IPP n’ont pas une maladie qui justifie la prise de ces médicaments.
Les IPP sont également associés à une augmentation de 20 à 50 % de l’incidence des maladies rénales et à un risque de pneumonie légèrement plus élevé.
Bien que la FDA ait approuvé la plupart des IPP pour les enfants, elle note dans une fiche d’information destinée aux prescripteurs pédiatriques que ces médicaments sont pour la plupart inefficaces chez les enfants de moins de 1 an. Par exemple, les nourrissons traités avec un IPP, le lansoprazole, pour des symptômes de pleurs, d’agitation ou d’irritabilité pendant ou après la tétée, “n’ont pas montré de différence dans le pourcentage de réponse par rapport aux patients traités avec un placebo”.
Les IPP sont également associés à des modifications au niveau des tissus et des organes du tube digestif, notamment des polypes, un amincissement de la paroi de l’estomac et un cancer gastrique.
Sur la base de leur lecture de l’étude de Lassalle, Berry et Mansbach ont conclu :
“Il est temps de limiter l’utilisation des IPP chez les nourrissons et les enfants, en particulier lorsqu’ils sont par ailleurs en bonne santé et jusqu’à ce que des études plus approfondies permettent de déterminer qui présente le rapport risque-bénéfice le plus favorable.
“Pour combler cette lacune, nous suggérons de recueillir des données primaires sur les effets de l’utilisation des IPP chez les nourrissons et les enfants, y compris les changements dans la composition et la fonction du microbiome intestinal [the] nourrisson .”