Par Peter Doshi

En avril 2021, Pfizer et Moderna ont annoncé les résultats d’efficacité à six mois des essais de phase 3 de leurs vaccins COVID-19 respectifs.

Albert Bourla, PDG de Pfizer, a déclaré que les données de l’entreprise “confirment le profil favorable d’efficacité et de sécurité de notre vaccin et nous placent en position de soumettre une demande de licence de produit biologique à la FDA américaine [Food and Drug Administration]”. Le 7 mai, Pfizer a officiellement déposé cette demande qui, si elle est acceptée, permettra au produit Pfizer-BioNTech, BNT162b2, de devenir le premier vaccin COVID-19 approuvé par la FDA.

Car, ne l’oublions pas, tous les vaccins COVID-19 actuellement utilisés aux États-Unis ne sont disponibles qu’en accès d’urgence.

La situation est similaire en Europe, où quatre vaccins COVID-19 ont reçu des “autorisations conditionnelles de mise sur le marché”, un mécanisme accéléré qui peut être utilisé en cas d’urgence. Celles-ci peuvent être converties en “autorisations de mise sur le marché” standard en attendant des données positives après l’autorisation, mais cela ne s’est pas encore produit pour aucun des vaccins COVID-19 administrés.

À l’heure où des centaines de millions de personnes se font vacciner dans le monde, on peut penser qu’il s’agit d’un jeu de mots pour souligner le fait qu’aucun des vaccins COVID-19 utilisés n’est réellement “approuvé”. Grâce à un mécanisme d’accès d’urgence connu sous le nom d’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA), les produits déployés restent techniquement “expérimentaux“. Les fiches d’information distribuées aux personnes vaccinées sont claires : “Il n’existe pas de vaccin approuvé par la FDA pour prévenir le COVID-19.”

La distinction approbation-autorisation est souvent mal comprise par les médias, même dans la presse scientifique. Mais il a fait l’objet de nombreuses discussions en septembre 2020. Alors que les essais de phase III menés par Pfizer et Moderna étaient bien avancés et que les élections présidentielles américaines de novembre approchaient, nombreux étaient ceux qui craignaient que les pressions politiques n’aboutissent à la mise sur le marché d’un vaccin dangereux ou inefficace.

La FDA avait déjà fait l’objet de critiques, accusée de se plier à la volonté de la Maison Blanche en accordant des EUA pour deux traitements du COVID-19, l’hydroxychloroquine et le plasma convalescent. Mais ces craintes se sont largement dissipées lorsque la FDA a publié, début octobre, un document d’orientation décrivant ses attentes concernant l’EUA. Selon ce document, au moins la moitié des participants à un essai devront être suivis pendant au moins deux mois. Rien que pour cela, il était pratiquement certain qu’aucun vaccin ne pourrait franchir la ligne avant les élections.

La FDA a également déclaré qu’ elle souhaitait un vaccin efficace à au moins 50 % (avec un intervalle de confiance n’atteignant pas moins de 30 %) par rapport à un critère primaire de prévention de l’infection par le SARS-CoV-2 ou de la maladie COVID-19, quelle que soit sa gravité – des paramètres qu’elle avait précédemment définis comme nécessaires à l’approbation. Même pour les paramètres non cliniques, comme la qualité de la fabrication, la FDA a qualifié ses attentes pour l’EUA de “très similaires” à celles de l’autorisation.

Six mois : est-ce suffisant ?

L’une des principales différences entre l’EUA et l’autorisation (également appelée “licence”, et qui, pour les vaccins, est connue sous le nom de BLA (Biologics License Application)) était la durée prévue du suivi des participants aux essais. Contrairement à son articulation claire de deux mois pour une EUA, la FDA ne s’est pas engagée à un minimum clair pour l’approbation.

Cody Meissner, professeur de pédiatrie à l’université de Tufts et membre du comité consultatif de la FDA, était curieux. “Est-il possible de prédire ou d’estimer quand les conditions de sécurité et d’efficacité pourraient être remplies pour une BLA ?” M. Meissner a posé la question lors de la réunion de l’agence du 10 décembre, qui avait été convoquée pour examiner la première autorisation d’urgence de la FDA pour le vaccin de Pfizer.

Doran Fink, de la FDA, a répondu : “Je ne pourrais pas le prédire, mais je dirai que nous demandons généralement au moins six mois de suivi chez un nombre substantiel de participants aux essais cliniques pour constituer une base de données sur la sécurité qui soutiendrait l’autorisation de mise sur le marché.”

Une approbation basée sur six mois de données représenterait l’une des plus rapides pour un nouveau vaccin dans l’histoire de la FDA. Selon une analyse récente, parmi les six vaccins “premiers dans la maladie” approuvés par la FDA depuis 2006, les essais pivots préalables à l’homologation ont duré médiane 23 mois.

Six mois semblent également beaucoup plus courts que les attentes précédemment conceptualisées. En août 2020, un groupe d’experts de l’Organisation mondiale de la santé sur les vaccins COVID-19 (qui comprenait des régulateurs de la FDA) a appelé à un suivi “jusqu’à au moins 12 mois, ou jusqu’à ce qu’un unvaccin efficace soit déployé localement”. Un autre groupe, composé d’auteurs issus de l’industrie et du monde universitaire, écivait dans ce même sens en octobre 2020 : “nous recommandons un suivi à plus long terme de tous les participants (…) pendant au moins un an après la randomisation”.

Sur le papier, les études de phase III menées par Pfizer, Moderna et Janssen ont toutes une durée de deux ans. Mais la position officielle de la FDA sur le suivi minimum avant l’autorisation de mise sur le marché est, au mieux, pas claire.

Dans ses directives officielles de juin dernier, l’agence a déclaré que pour les demandes d’autorisation définitive, elle souhaitait que les participants soient suivis pour les évolutions du COVID-19 pendant “aussi longtemps que possible, idéalement au moins un à deux ans” après la première injection. Mais le même document indique que les évaluations de la sécurité pour les “événements indésirables graves et autres événements indésirables suivis médicalement” doivent être étudiées “pendant au moins six mois après la fin de toutes les vaccinations de l’étude. Un suivi plus long de la sécurité peut être justifié pour certaines plateformes vaccinales.”

Interrogé sur le fait de savoir si les lignes directrices demandent un suivi d’au moins six mois ou d’un an, un porte-parole a déclaré au BMJ : “Nous n’avons pas d’autres informations que celles contenues dans le document d’orientation”.

Sans insu et sans groupe de contrôle – qu’en est-il de la sécurité ?

La durée de la protection n’est pas la seule question à laquelle des essais plus longs et contrôlés par placebo peuvent répondre. Ils traitent également de la sécurité des vaccins.

“Très souvent, c’est le fait de disposer d’un suivi contrôlé par placebo dans le temps qui nous permet de dire que le vaccin n’a pas causé de problème sur une période plus longue après la vaccination”, a expliqué Philip Krause, de la FDA, en décembre dernier.

Pourtant, il existe un fossé – dont l’ampleur est actuellement inconnue mais qui s’élargit – entre les attentes en matière de données contrôlées par placebo en aveugle et la réalité, à savoir que quelques semaines après l’obtention de l’EUA pour les vaccins, les essais ont commencé à lever l’aveugle, les personnes ayant reçu un placebo se voyant offrir la possibilité de se faire vacciner.

Steven Goodman, doyen associé à la recherche clinique et translationnelle à l’université de Stanford, a dit à la FDA lors d’une présentation à la demande de la FDA en décembre dernier, “Une fois qu’un vaccin est largement disponible et encouragé, le maintien d’un groupe de contrôle en double aveugle pour plus qu’une période nominale n’est plus sous le contrôle de l’investigateur (ou de l’organisme de réglementation) et une pression indue pour le faire peut miner toute l’entreprise de test des vaccins.”

La recommandation de Goodman était de convertir rapidement les essais en études croisées, permettant aux personnes sous placebo de se faire vacciner (et vice versa), tout en maintenant l’aveugle. Les entreprises ont contesté la faisabilité, la qualifiant d’ “onéreuse“, et un croisement n’a jamais eu lieu.

Le BMJ a demandé à Moderna, Pfizer et Janssen (Johnson and Johnson) pour quelle proportion des participants à l’essai l’aveugle avait été officiellement levé, et combien de ceux qui avaient été initialement affectés à un placebo avaient maintenant reçu un vaccin. Pfizer a refusé de se prononcer, mais Moderna a annoncé que “depuis le 13 avril, tous les participants au placebo se sont vus proposer le vaccin Moderna COVID-19 et 98% d’entre eux ont reçu le vaccin“. En d’autres termes, l’essai n’est plus en aveugle, et le groupe placebo n’existe plus.

Janssen a déclaré au BMJ : “Nous n’avons pas de chiffres précis sur le nombre de participants à notre étude qui ont reçu un vaccin à l’heure actuelle”. Mais la société a confirmé qu’elle mettait en œuvre un protocole modifié dans tous les pays pour lever l’aveugle de tous les participants à ses deux essais de phase III, dont le premier a franchi le seuil médian de deux mois de suivi en janvier.

La façon dont la FDA évaluera la perte de l’aveugle et du suivi contre placebo n’est pas claire, mais il y a quelques mois à peine, l’agence a déclaré que ces propriétés d’essai étaient vitales.

“La poursuite du suivi contrôlé par placebo après l’autorisation de mise sur le marché sera importante et pourrait même être essentielle pour garantir que des données supplémentaires sur l’innocuité et l’efficacité soient accumulées afin de soutenir la soumission d’une demande d’autorisation définitive dès que possible après l’EUA. … Une fois que la décision est prise de lever l’insu d’un essai contrôlé par placebo en cours, on ne peut plus revenir en arrière. Et ce suivi contrôlé est perdu à jamais”. a déclaré la FDA en octobre dernier.

Lors de son prochain comité consultatif en décembre 2020, la FDA a réitéré l’importance du groupe placebo : “Le suivi contrôlé par placebo peut être très important pour montrer que tout ce qui s’est passé dans le groupe vacciné s’est également passé dans le groupe placebo. Parce que c’est notre meilleur moyen de savoir.

Quelle est l’urgence ?

L’opération américaine “Warp Speed” a tenu sa promesse d’injecter un nouveau vaccin dans les bras en un temps record. Des millions de doses de vaccins sont administrées chaque jour aux États-Unis, ce qui montre clairement que l’absence d’approbation de la FDA n’est pas un obstacle à l’accès. Quel est donc l’avantage de demander et d’obtenir un BLA ?

Le BMJ a demandé aux fabricants pourquoi ils cherchaient à obtenir une BLA. Moderna n’a pas répondu et Janssen a seulement confirmé son intention de demander une BLA “plus tard en 2021”. Pfizer n’a pas non plus répondu et a préféré citer une page web de la FDA sur les dispositifs médicaux, qui indique: “Les promoteurs de produits EUA sont encouragés à faire suivre l’EUA d’une soumission avant commercialisation afin que le produit puisse rester sur le marché une fois que l’EUA n’est plus en vigueur.” Mais les EUA n’ont pas de date d’expiration fixe. En fait, 14 autorisations d’urgence pour des tests de diagnostic du virus Zika restent actives malgré l’expiration de l’urgence de santé publique en 2017.

Cody Meissner a déclaré au BMJ qu’il voyait certains avantages distincts d’un BLA par rapport à une EUA. Un vaccin approuvé, par exemple, fournirait “un élément d’assurance”, augmentant la confiance du public dans les vaccins, en particulier pour ceux qui hésitent actuellement. Cela ouvrirait également la voie à l’acheminement des demandes d’indemnisation pour dommages causés par le vaccin par le biais d’un programme d’indemnisation mieux établi, et à l’ajout du vaccin aux programmes financés par le gouvernement pour atteindre les enfants dans le besoin.

Enfin, elle peut avoir une incidence sur la possibilité de rendre les vaccins obligatoires : “Il est peu probable que ces vaccins soient rendus obligatoires tant qu’une EUA est en place. N’oubliez pas qu’actuellement, ces vaccins sont toujours considérés comme expérimentaux.”

Bien qu’ils soient encore sous le régime de l’EUA, un nombre croissant d’établissements d’enseignement et d’autres institutions ont déjà rendu les vaccins obligatoires, mais les débats sur la légalité de ces actions se sont articulés autour de la distinction entre autorisation et approbation [définitive, NdT].

Mais approuver un vaccin afin de soutenir légalement le fait de le rendre obligatoire ou de convaincre les gens de sa sécurité, c’est mettre la charrue avant les bœufs. M. Meissner a répondu qu’une BLA ne serait pas délivrée tant que la FDA ne serait pas convaincue de la sécurité à court et à long terme de ces vaccins.

Aucune nouvelle étude de biodistribution pour les vaccins COVID-19

Les responsables ont toujours insisté sur le fait que, malgré le fait que les délais traditionnels de production des vaccins aient été raccourcis de plusieurs années, aucun compromis n’a été réalisé ce faisant. Toutefois, un type d’étude, qui consiste à suivre la distribution d’un vaccin une fois injecté dans l’organisme, n’a été réalisé avec aucun des trois vaccins actuellement autorisés aux États-Unis.

Ces études de biodistribution sont un élément standard des tests de sécurité des médicaments, mais “ne sont généralement pas requises pour les vaccins”, selon la réglementation de l’Agence européenne des médicaments, qui ajoute : “Toutefois, ces études peuvent être applicables lorsque de nouveaux systèmes d’administration sont utilisés ou lorsque le vaccin contient de nouveaux adjuvants ou excipients”.

Dans le cas des vaccins COVID-19, les autorités réglementaires ont accepté les données de biodistribution provenant d’études antérieures réalisées avec des composés apparentés, pour la plupart non approuvés, qui utilisent la même plateforme technologique.

Janssen a déclaré au BMJ que son vaccin COVID-19 exploite la même technologie que son vaccin contre le virus Ebola, qui a été homologué en juin dernier. “Notre confiance dans notre vecteur adénovirus Ad26 est fondée sur notre expérience avec ce vecteur.”

Pfizer et Moderna n’ont pas répondu aux questions du BMJ concernant la raison pour laquelle aucune étude de biodistribution n’a été menée sur leurs nouveaux produits à ARNm, et aucune des sociétés, ni la FDA, n’a voulu dire si de nouvelles études de biodistribution seront requises avant l’autorisation de mise sur le marché.

Notes de bas de page :

  • Conflits d’intérêt : PD [Peter Doshi, NdT] a fait une déclaration publique lors des réunions du comité consultatif de la FDA d’octobre et de décembre mentionnées dans cet article (transcriptions ici : https://faculty.rx.umaryland.edu/pdoshi/#publications), et pourrait continuer à s’engager dans la contribution publique à la prise de décision réglementaire concernant les vaccins COVID-19. PD est également employé par une université qui a rendu obligatoires les vaccins COVID-19 pour tous les professeurs, le personnel et les étudiants. Les vues et opinions exprimées ici sont celles de l’auteur et ne reflètent pas nécessairement la politique ou la position officielle de l’Université du Maryland.