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Los autores de un estudio de “JAMA Pediatrics” publicado en octubre de 2023 concluyeron que la vacunación materna con ARNm COVID-19 durante el embarazo reducía el riesgo de enfermedad grave, ingreso en cuidados intensivos y muerte del recién nacido.
Sin embargo, la Dra. Tina Hsieh, bioestadística de Harvard, discrepó del estudio y escribió un breve editorial (con el Dr. James Cheng-Chung Wei), que también apareció en JAMA, en el que cuestionaba las conclusiones de los autores.
El editorial de Hsieh iba acompañado de una respuesta aún más breve de los autores del estudio, dirigidos por la doctora Sarah Jorgensen, farmacéutica y becaria posdoctoral de la Universidad de Toronto.
El estudio Jorgensen
El estudio retrospectivo de “JAMA Pediatrics” extrajo datos de bases de datos nacionales de salud sobre embarazos en Ontario, Canadá, con fechas de parto entre el 1 de mayo de 2021 y el 2 de septiembre de 2022.
El objetivo de los investigadores era evaluar la salud del recién nacido y de los niños pequeños tras la vacunación materna con ARNm COVID-19 durante el embarazo, con criterios de valoración de enfermedad grave, hospitalización o muerte.
En el estudio participaron 142.006 bebés (51% varones) nacidos después de una media de 38,7 semanas de gestación, lo cual es normal. De ellos, 85.670 lactantes (60%) estuvieron expuestos a una o más dosis de la vacuna COVID-19 mientras estaban en el útero.
El estudio informó de que los bebés de madres vacunadas tenían un 14% menos de riesgo de enfermedad grave, un 53% menos de riesgo de muerte y un 14% menos de riesgo de ser ingresados en cuidados intensivos.
La vacunación materna se asoció con un riesgo ligeramente mayor de reingreso hospitalario hasta los 6 meses de edad, pero este resultado no alcanzó significación estadística debido, según los autores, al “ajuste por confusión“, lo que significa eliminar variables con múltiples causas o efectos posibles que podrían confundir la relación investigada.
Por ejemplo, los investigadores buscaban resultados sanitarios -efectos, como la hospitalización- asociados a la vacunación -causa-. Un factor de confusión sería algo distinto de las vacunas que causó la hospitalización, como un accidente o un diagnóstico grave pero no relacionado.
Los autores concluyeron que “no sólo no hay un aumento aparente de los riesgos de los resultados adversos neonatales y en los primeros años del lactante evaluados en este estudio tras la vacunación materna con COVID-19 durante el embarazo, sino que puede haber beneficios potenciales.”
El Ministerio de Sanidad de Ontario y la Red Canadiense de Investigación sobre Inmunización, que apoyaron las vacunas COVID-19, financiaron el estudio.
¿Eran comparables los grupos de estudio vacunados y no vacunados?
En los estudios clínicos, los grupos de tratamiento y control deben coincidir en características como la edad, el sexo y el estado de salud. Sólo difiere el tratamiento.
El equipo de Jorgenson afirmó que sus grupos de control eran iguales. Sin embargo, las madres vacunadas tenían más probabilidades de ser mayores de 30 años, de haberse vacunado recientemente contra la gripe, de no haber dado a luz anteriormente y de vivir en una zona de ingresos más elevados, factores todos ellos que podrían haber influido en los resultados en ambos sentidos.
Además, la tabla 3 de los datos complementarios de los investigadores mostraba que los “beneficios” de la vacunación se producían tanto si los niños estaban expuestos como si no: Los hijos de las mujeres vacunadas después del parto se beneficiaron por igual que aquellos cuyas madres se vacunaron durante el embarazo.
Esto sólo podría ocurrir si los lactantes recibieran de algún modo la dosis a través de la lactancia materna, o si los grupos ya fueran fundamentalmente diferentes cuando comenzó el estudio.
Los investigadores no disponían de datos sobre lactancia materna. Aunque hubieran tenido los datos, no todos los niños son amamantados durante el mismo tiempo y menos del 25% de los bebés siguen siendo amamantados a los 6 meses. Así que, en el mejor de los casos, la lactancia materna habría sido una fuente menor de exposición a la vacuna entre estos sujetos.
Se debe concluir entonces, basándose en que los bebés expuestos y no expuestos tienen los mismos resultados (supuestamente positivos), que los grupos de sujetos vacunados y no vacunados no estaban bien emparejados.
Más preocupantes fueron los 56.336 lactantes, el 21% de los inscritos inicialmente, que se “perdieron durante el seguimiento” o no estuvieron disponibles durante el periodo de observación de seis meses del ensayo.
Los sujetos abandonan los estudios de este tipo por muchas razones, como el traslado, una enfermedad persistente, la falta de interés o la muerte.
Los autores del estudio no explicaron las razones de la elevada tasa de abandonos, ni si los abandonos se produjeron predominantemente en los grupos vacunados o no vacunados, ni si los investigadores intentaron llegar a los sujetos “perdidos”.
Para ilustrar la importancia de los sujetos perdidos durante el seguimiento: En la eTable 3 del estudio se enumeran 40 muertes infantiles entre los hijos de mujeres que recibieron una dosis de la vacuna y 33 entre los hijos de mujeres que recibieron una dosis doble durante el embarazo, lo que supone un total de 73 muertes. En el grupo de comparación de niños no expuestos murieron 91, lo que supone una diferencia de 18 muertes.
Sin embargo, el número de casos perdidos durante el seguimiento -de los que no se pudo determinar ningún resultado- fue de 56.336, una cifra lo suficientemente grande como para haber ocultado un gran número de muertes en cualquiera de los dos grupos.
Nunca sabremos si esto fue un problema porque el equipo de Jorgenson no abordó el estado de vacunación de estos sujetos ni la razón de su abandono.
La opinión de Hsieh sobre el estudio Jorgensen
Hsieh tenía cuatro puntos en contra del estudio de Jorgensen.
En primer lugar, no incluyó la raza en el análisis, pero mencionó que las mujeres del grupo vacunado tendían a estar en mejor situación económica, lo que en sí mismo implica diferencias raciales, económicas y sanitarias.
En segundo lugar, Hsieh señaló que “investigaciones anteriores han indicado que el racismo estructural y los factores de estrés provocados por la pandemia del COVID-19 pueden exacerbar el riesgo de resultados neonatales adversos, como el parto prematuro”.
En un punto relacionado, los grupos de estudio se emparejaron en cuanto a los problemas de salud previos al embarazo, pero no en cuanto a los cuidados previos, un factor que se sabe que afecta a los resultados neonatales.
En tercer lugar, aunque en los grupos del estudio se controlaron los problemas de salud previos al embarazo, no se hicieron ajustes para las afecciones que las mujeres desarrollaron por primera vez durante el embarazo, como la diabetes gestacional, la preeclampsia, los trastornos tiroideos, la anemia, las enfermedades psiquiátricas y las infecciones, todas las cuales pueden repercutir en los resultados neonatales, según Hsieh.
Por último, es posible que el periodo de estudio de seis meses no haya permitido captar todas las señales sanitarias significativas.
La contrarréplica del equipo de Jorgensen intentó responder a cada una de las preocupaciones de Hsieh.
Uno de los coautores de Jorgensen, el Dr. Jeffrey Kwong, señaló que, aunque la clase social y la raza eran importantes en tales estudios, no se disponía de datos al respecto. En su lugar, utilizaron una variable sustitutiva -el barrio de residencia-, pero no mencionaron que este factor no estaba controlado y que, por tanto, seguía siendo un punto débil grave del estudio.
El equipo de Jorgensen también utilizó un indicador indirecto de la atención previa al embarazo (el estado de salud antes del embarazo), pero la atención específica a una enfermedad, por ejemplo el tratamiento de la diabetes, no es lo mismo que la atención general a la salud.
Según Kwong, la razón por la que su grupo no controló las enfermedades originadas durante el embarazo fue que algunas de ellas podrían haber estado “en la vía causal entre la vacunación con COVID-19 y los resultados neonatales”.
En otras palabras, afecciones como la preeclampsia, una de las muchas complicaciones del embarazo, podrían haber sido causadas por la vacuna o no y podrían haber sido la causa de los malos resultados neonatales, o no.
Kwong ignoró la observación de Hsieh sobre la duración del tiempo de observación, limitándose a afirmar que “no podíamos ajustar todos los posibles factores de confusión“.