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Los resultados de la primera campaña de inmunización con nirsevimab, la inyección de anticuerpos monoclonales aprobada para proteger a los lactantes de las enfermedades relacionadas con el VRS, plantean dudas sobre la vacunación infantil masiva con el fármaco, según un nuevo estudio preimpreso.
El estudio de la científica francesa Hélène Banoun, Ph.D., que analizó los resultados de la campaña de inmunización contra el virus respiratorio sincitial (VRS) 2023-2024 en EE.UU., Francia, España y Luxemburgo, contradice algunas afirmaciones de éxito de los organismos de salud pública y las asociaciones médicas estadounidenses.
En Francia en concreto, Banoun declaró a The Defender, “se observó un aumento significativo de la mortalidad entre los recién nacidos de 2 a 6 días de edad desde el inicio de la campaña: se inyectaba a los bebés antes de salir de la maternidad.”
También se han identificado muertes por nirsevimab en otros lugares. En los ensayos clínicos del fármaco murieron 12 lactantes. Sin embargo, un portavoz de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) dijo a la CNBC cuando se aprobó el fármaco que “ninguna de las muertes parecía estar relacionada con el nirsevimab”.
Sin embargo, según el estudio de Banoun, tanto la FDA como la Agencia Europea del Medicamento (EMA) observaron una tasa de mortalidad ligeramente superior en los grupos tratados en los ensayos clínicos del fármaco, aunque el número de muertes fue bajo.
A principios de esta semana, The Defender informó de que los documentos obtenidos a través de la Ley de Libertad de Información de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) mostraban que al menos dos muertes infantiles notificadas al Sistema de Notificación de Efectos Adversos de Vacunas (VAERS) estaban relacionadas con Beyfortus, la marca comercial del nirsevimab.
En cuanto al aumento de la mortalidad, Banoun declaró a The Defender: “Todo esto era de esperar, y sin duda se debía a la potenciación dependiente de anticuerpos, o ADE, que se sabe que afecta a los anticuerpos contra el VRS, en particular a los dirigidos contra la proteína de superficie F del VRS“, la proteína vírica a la que se dirigen los fármacos contra el VRS.
El ADE se produce cuando los anticuerpos se unen a un patógeno pero no pueden impedir la infección. En cambio, los anticuerpos hacen lo contrario de lo que se pretendía: actúan como un “caballo de Troya”, facilitando la entrada del patógeno en las células y exacerbando la respuesta inmunitaria, según el Hospital Infantil de Filadelfia.
Según Banoun, aunque se sabía que los ADE podían ser un problema, las empresas farmacéuticas “evaluaron de forma incompleta” el potencial en sus ensayos preclínicos con nirsevimab.
Subrayó que el ADE requiere más estudios, pero dijo que podría explicar por qué la tasa de hospitalización por todas las causas no disminuyó en los grupos tratados. Los anticuerpos monoclonales pueden unirse a un receptor clave de las células infantiles y tener el efecto de aumentar las infecciones por VRS, como la bronquiolitis.
Los ADE de los anticuerpos monoclonales también pueden favorecer otras infecciones. También provocan inmunosupresión, tienen un efecto inflamatorio en los pulmones y causan neumonía trombótica, todo lo cual podría aumentar las cifras de hospitalización.
El análisis de Banoun no pudo sacar conclusiones sobre la eficacia del fármaco en la campaña estadounidense porque las tasas de cobertura eran sólo de un 20%. En los tres países europeos, donde la cobertura superaba el 80%, el fármaco sí parecía ser eficaz para reducir las hospitalizaciones por el propio VRS, descubrió Banoun.
También dijo que los estudios observacionales, como el publicado hoy en el New England Journal of Medicine sobre la campaña francesa, excluyen sistemáticamente a los bebés hospitalizados por enfermedad VRS en los siete días siguientes a su vacunación.
Pero esas enfermedades pueden deberse a ADE de la vacuna. Así pues, aunque ese estudio informó de resultados de eficacia similares a los de Banoun, no tiene en cuenta algunos posibles problemas graves de seguridad.
Sin embargo, no se redujo el número total de lactantes ingresados en los hospitales y los ensayos clínicos tampoco mostraron una reducción de las hospitalizaciones.
Además, Banoun informó de que, en algunos casos, también se observó que el nirsevimab -comercializado por Sanofi y AstraZeneca como Beyfortus- agravaba o aumentaba la infección por VRS. Esto era evidente tanto en los datos observacionales como en los ensayos clínicos.
El artículo de Banoun está siendo revisado por pares en la Revista Internacional de Ciencias Moleculares. Su trabajo no tiene financiación de la industria ni conflictos de intereses.
¿Está científica y económicamente justificada la inmunización masiva con Beyfortus?
Los intentos anteriores de desarrollar una vacuna contra el V RS fracasaron después de que la enfermedad por VRS potenciada por la vacuna provocara la muerte de bebés, según el artículo de Banoun.
Esto llevó a sustituir las vacunas por el uso profiláctico de anticuerpos monoclonales.
Mientras que las vacunas estimulan el sistema inmunitario para desencadenar una respuesta inmunitaria, los anticuerpos monoclonales son proteínas clonadas en un laboratorio. Administradas en forma de inyección, actúan como anticuerpos, buscando antígenos en el cuerpo para destruirlos. Es similar al funcionamiento de los propios anticuerpos humanos.
En los cuatro países del estudio de Banoun, están aprobados para lactantes dos tratamientos con anticuerpos monoclonales diseñados para unirse a la proteína F del VRS.
El palivizumab, vendido bajo la marca Synagis, un monoclonal de acción corta que debe administrarse mensualmente, fue aprobado por la FDA en 1998 y por la EMA en 1999, según Banoun. Suele utilizarse en lactantes de alto riesgo. En 20 años de uso, no se ha observado ningún ADE asociado al fármaco.
El nirsevimab se diseñó para sortear el problema de que el palivizumab es de acción muy corta. Sin embargo, los cambios introducidos en el tratamiento con anticuerpos monoclonales para crear el nirsevimab -cambios que hicieron que el anticuerpo tuviera más probabilidades de reconocer y unirse a la proteína F del VRS- también hicieron que se uniera con más fuerza a los receptores de otras células.
La mejora de la capacidad de unión aumentó considerablemente la semivida del anticuerpo. Sin embargo, también aumentó su capacidad para promover el ADE, facilitar la entrada del virus en las células y empeorar la enfermedad, escribió Banoun.
El ADE producido por los anticuerpos monoclonales contra el VRS podría alterar la respuesta global a las infecciones en general y empeorarlas. También podría dañar los pulmones y provocar inflamación en las fases avanzadas de la enfermedad.
El ADE no sólo ha sido un problema en anteriores intentos de desarrollar una vacuna contra el VRS, sino que también se produjo con algunos otros anticuerpos monoclonales.
El estudio proporcionó una revisión exhaustiva de 36 páginas de los diversos mecanismos por los que puede funcionar el ADE, pruebas y lagunas en los datos de eficacia y seguridad de los ensayos clínicos que pueden ser un indicio de problemas de ADE, y pruebas de ADE de estudios con animales que apoyan esta teoría.
La revisión de Banoun concluyó que se desconoce si el nirsevimab puede inducir EDA a bajas concentraciones, y los estudios del fenómeno han sido incompletos. Sin embargo, la literatura científica y las indicaciones de los ensayos clínicos y las pruebas con animales apuntan a esta posibilidad clara, dijo.
Banoun pidió una investigación más rigurosa, que se hizo especialmente urgente a partir de los resultados de la campaña 2023-2024, en la que el fármaco redujo las hospitalizaciones por VRS, pero las hospitalizaciones generales del grupo objetivo se mantuvieron constantes.
Y añadió que también es necesario un seguimiento a largo plazo de los niños tratados para saber si les afecta a largo plazo, aunque el fármaco les proteja contra el VRS a corto plazo.
El estudio concluye con un análisis económico del coste-beneficio del medicamento, fijado en 401,80 euros en Francia y 495 dólares en EE.UU. en 2023, que aumentará a 519,75 dólares en 2024.
Los análisis coste-beneficio existentes han demostrado que, dada la disminución de la inmunidad -los bebés sólo están protegidos hasta los seis meses- y la evidencia de la aparición de cepas del VRS resistentes al nirsevimab, la inmunización sólo es rentable cuando se administra exclusivamente a los lactantes de riesgo.
También señaló que, dado que el objetivo de la campaña de vacunación es reducir la hospitalización, la rentabilidad de las campañas masivas es cuestionable.
“¿Es, por tanto, razonable desde el punto de vista científico y económico seguir recomendando la vacunación de todos los lactantes y niños pequeños para las siguientes temporadas?” preguntó Banoun. “¿No debería reservarse este producto tan caro para las personas en situación de riesgo?”
2023-2024 campañas de vacunación
El VRS es un virus respiratorio común que suele causar síntomas leves parecidos a los del resfriado, pero que puede llevar a la hospitalización y, en casos raros, a la muerte en lactantes y ancianos.
A los 2 años, el 97% de todos los bebés han sido infectados por el VRS, lo que confiere inmunidad parcial, haciendo que los episodios posteriores sean menos graves.
Según la página web de los CDC sobre el VRS, aproximadamente entre 58.000 y 80.000 niños menores de 5 años son hospitalizados anualmente debido a una infección por VRS, y en ese grupo se producen entre 100 y 300 muertes al año.
Diferentes datos de los CDC de 2021 mostraron que, en 12 años, por término medio sólo 25 bebés de hasta 1 año mueren anualmente en EE.UU. por VRS.
Se calcula que en todo el mundo se producen cada año 33 millones de casos de infección respiratoria aguda asociada al VRS en niños menores de 5 años, y que se requiere hospitalización en el 3% de los casos, escribió Banoun.
La EMA aceleró la aprobación del nirsevimab -destinado a reducir las hospitalizaciones infantiles por VRS- y lo aprobó el 31 de octubre de 2022.
Los países europeos tienen recomendaciones ligeramente diferentes, pero en general se recomienda el fármaco para lactantes y niños menores de 2 años.
La FDA aprobó el nirsevimab en julio de 2023 y los CDC lo recomendaron en agosto de 2023.
Los CDC recomiendan una dosis de nirsevimab para los lactantes menores de 8 meses y nacidos poco antes de la primera temporada del VRS o que estén entrando en ella, si su madre no recibió la vacuna materna contra el VRS durante el embarazo, al menos dos semanas antes del nacimiento del lactante, o si se desconoce su estado de inmunización.
Los CDC también recomiendan el nirsevimab para lactantes y niños de 8 a 19 meses con mayor riesgo de enfermedad grave por VRS.
Los cuatro países lanzaron una campaña de vacunación masiva de lactantes durante la temporada 2023-2024 del VRS.
El gobierno de Biden se apresuró a trabajar con Sanofi y AstraZeneca para poner a disposición cientos de miles de dosis de los anticuerpos y se ha reunido con los fabricantes de fármacos para garantizar que haya más dosis disponibles para la próxima temporada.