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Los desarrolladores del producto de inmunización de terapia génica Pfizer/BioNTech BNT162b2 (“vacuna”) pasaron por alto o no previeron un error común en la traducción de ARN mensajero sintético (ARNm) a proteína.
Esta traducción errónea puede causar la expresión de productos secundarios proteicos potencialmente dañinos. Como resultado, algunas personas que reciben las vacunas desarrollan respuestas inmunitarias a esos productos proteínicos, y los científicos no saben qué consecuencias puede tener a largo plazo, si es que tiene alguna.
El artículo que informaba de este efecto apareció en Nature en diciembre de 2023, tres años después del lanzamiento de las vacunas basadas en ARNm y de que hubiera pasado la posibilidad de hacer frente a estos efectos potencialmente peligrosos, pero no antes de que se hubieran administrado más de 600 millones de dosis de las vacunas de ARNm en Estados Unidos.
Los investigadores, entre los que se encuentra el primer autor, el doctor Thomas Mulroney, toxicólogo de la Universidad de Cambridge, descubrieron que la N1-metilpseudouridina (NMpU), una instrucción artificial insertada en el ARNm y otros productos de terapia génica basados en el ARNm, hace que la maquinaria que traduce el gen a la proteína de espiga o pico “resbale” alrededor del 10% de las veces.
Los deslices, denominados “frameshifts”, hacen que las células se salten una instrucción y generen proteínas aleatorias sin sentido que conducen a respuestas inmunitarias indefinidas e imprevistas.
El investigador independiente David Wiseman, Ph.D., que publicó una crítica del documento de Mulroney, dijo a “The Defender”:
“No sabemos qué son estas proteínas ni sus toxicidades, pero no había ningún sentido de urgencia en dar a conocer este descubrimiento. Aunque los artículos pueden tardar meses en publicarse, dadas las implicaciones de estos hallazgos, diez meses después de recibir un manuscrito es un tiempo terriblemente largo. Debería haberse acelerado la publicación, notificado a las autoridades reguladoras y tomado medidas”.
La inmunogenicidad de los contaminantes proteínicos es un grave problema en los medicamentos de fabricación biotecnológica, sobre todo en los productos inyectados o en infusión. Por ejemplo, los fabricantes dedican considerables recursos a eliminar las proteínas de las células huésped debido a su potencial para provocar reacciones inmunitarias peligrosas e imprevisibles en los pacientes.
Las proteínas de la célula huésped y sus productos de descomposición son impurezas procedentes de células u organismos utilizados para fabricar productos proteicos, pero no pertenecen al producto. Algunas se han caracterizado, pero hay muchas, como las proteínas “frame-shifted”, que no han sido caracterizadas.
Lo que se pierde en la traducción
Las instrucciones del ARNm se “escriben” mediante un código de cuatro letras compuesto por A (adenina), C (citosina), G (guanina) y U (uricil). Tendemos a pensar que los genes son estables, ya que existen y funcionan en todas nuestras células a lo largo de nuestra vida, pero el ARNm se degrada rápidamente por las enzimas una vez que entra en las células.
Para evitar esta degradación y mejorar la expresión de la proteína de espiga o pico, los desarrolladores de vacunas sustituyen el uricilo por NMpU, un bloque de construcción de ARNm artificial que aparece en los productos de inmunización contra la COVID-19 de Pfizer/BioNTech y Moderna . Este tipo de sustitución no es posible ni pertinente para las vacunas basadas en “vectores” de ADN (por ejemplo, las de Johnson and Johnson) o las vacunas convencionales de antígenos (Novavax).
Los cambios de marco producen proteínas nuevas y, en la mayoría de los casos, desconocidas hasta ahora, como ilustra este ejemplo:
El gato se sentó en la alfombra (mensaje normal)
Lg atos es entóe nl aa lfombra (mensaje desplazado, “frame-shifted”, dejando fuera la letra inicial, “E”)
El ejemplo del uso del idioma desplazado (“frame-shifted”) es un galimatías. Sin embargo, en genética, las secuencias desplazadas pueden tener sentido por su capacidad de generar una proteína real capaz de evocar una respuesta inmunitaria.
Sospechando que la sustitución NMpU era responsable del “frame-shifting”, Mulroney et al. crearon instrucciones de ARNm basadas en pseudouridina para una proteína de cambio de marco de prueba y las introdujeron en células comerciales de laboratorio. Junto con la proteína de prueba esperada, las células produjeron otras proteínas inesperadas correspondientes a un “desplazamiento de marco” (“frame-shift”), o pérdida de una instrucción genética.
A continuación, Mulroney vacunó a un grupo de ratones con la vacuna BNT162b2 COVID-19 de Pfizer, a otro con la vacuna ChAdOx de Astra-Zeneca (que no utiliza pseudouridina) y a un tercero con una inyección de placebo. Al cabo de ocho días, el sistema inmunitario de los ratones que recibieron BNT162b2 reconoció la proteína desplazada del marco (“frameshift”), pero los ratones que recibieron los otros tratamientos no lo hicieron.
Esto significa que los ratones inyectados con BNTb162b ya habían visto la proteína galimatías antes, como resultado de su vacunación.
Mulroney repitió entonces este experimento, pero en lugar de ratones, utilizó células del sistema inmunitario recogidas de 21 personas que habían recibido la vacuna de Pfizer y las comparó con células inmunitarias de 20 individuos que recibieron la vacuna de Astra-Zeneca (que no utiliza NMpU).
Ambos grupos mostraron inmunidad a la proteína de espiga, pero un tercio del grupo de Pfizer también mostró reconocimiento inmunitario de la proteína del cambio de marco (“frameshift”).
Esto significa que el cambio de marco y la producción de proteínas asociadas sólo se producen en los sujetos que reciben BNTb162b, y que tanto los humanos como los ratones desarrollan inmunidad frente a él.
Mulroney diseñó entonces una nueva secuencia de ARNm para reducir el cambio de marco. Comprobó que se reducían significativamente los efectos de cambio de marco y de desviación del objetivo, sin afectar a la producción de la proteína deseada.
Mulroney et al. señalaron que, si bien las proteínas con cambio de marco en humanos no podían relacionarse con efectos adversos según sus hallazgos -probablemente porque ninguno de sus sujetos los experimentaba-, los futuros desarrolladores de ARNm deberían prestar atención al posible cambio de marco, sobre todo en el caso de productos que requieran dosis altas o frecuentes.
Escriben que saber qué regiones de las instrucciones del ARNm son responsables de los cambios de marco permite diseñar productos de ARNm más seguros y eficaces.
Sospechando que estas regiones implicaban NMpU, Mulroney et al. crearon instrucciones de ARNm basadas en NMpU para una proteína de prueba e introdujeron el gen en células comerciales de laboratorio. Junto con la proteína de prueba encontró varias otras proteínas correspondientes a un “desplazamiento de marco”, o pérdida de una instrucción”.
La opinión de Wiseman: es un estudio de gran calidad que revela fallos de desarrollo
El de Mulroney fue un estudio de alta calidad, dijo Wiseman. “Los autores están afiliados a la unidad de toxicología del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y al Instituto Nacional de Investigación Sanitaria, equivalente a los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. Que un trabajo de tan alta calidad pasara tanto tiempo -diez meses- en edición sugiere que su mensaje fue muy trabajado”.
Nature recibió el artículo el 25 de enero, lo aceptó para su publicación el 31 de octubre y lo publicó el 6 de diciembre. Wiseman describió este plazo como “prolongado”, dada la aparición de proteínas fuera del objetivo que considera desviaciones notificables del producto esperado.
Además, Nature suele adjuntar a sus artículos una ficha de revisión por expertos, pero no apareció ninguna con el estudio de Mulroney en su publicación inicial, aunque ahora sí está.
“Creo que tenían más datos que no revelaron”, dijo Wisman. “Por ejemplo, no se mencionaban los niveles de anticuerpos contra las proteínas “frame-shift”. ¿Es posible que a los autores de un estudio inmunológico no se les ocurriera medir los niveles de anticuerpos? Eso sería realmente extraño porque las discusiones en las reuniones de la FDA sobre las vacunas C19 se centraron en las respuestas de las células B/anticuerpos”.
Mulroney también reveló el fracaso de Pfizer y de los reguladores a la hora de considerar las proteínas galimatías como productos secundarios indeseables.
Las impurezas en los productos farmacéuticos son inevitables porque los procesos de fabricación químicos y bioquímicos siempre generan productos secundarios. Los fabricantes controlan los posibles efectos nocivos identificándolos, cuantificándolos y caracterizándolos de acuerdo con las directrices reglamentarias.
Los científicos dedicados al desarrollo de procesos pasan la mayor parte de su tiempo ajustando las recetas para mejorar el rendimiento y eliminar o reducir las impurezas, pero eso no es posible con los productos de ARNm porque la “planta de fabricación” no es una fábrica de ladrillo y mortero, sino células humanas.
“Las vacunas de ARNm básicamente subcontratan la fabricación a las células”, explica Wiseman. “A veces sale según lo previsto, pero otras veces no”.
Uno de los coautores de Mulroney, el Dr. James Thaventhiran, inmunólogo de la Unidad de Toxicología del MRC de la Universidad de Cambridge, reconoció en un comunicado de prensa de la Universidad de Cambridge que la inmunidad mal dirigida contra las impurezas de las proteínas “tiene un enorme potencial de ser perjudicial.”
Sin embargo, Mulroney et al. concluyeron que no hay pruebas de que los productos con cambios de marco generados por la vacunación con BNT162b2 en humanos estén asociados a resultados adversos.
“Esta afirmación carece de fundamento y es poco sincera”, dijo Wiseman, dado que el de Mulroney no era un ensayo controlado y el número de sujetos vacunados que proporcionaron muestras era pequeño. “Y como ningún sujeto informó de efectos secundarios relacionados con la vacuna, su muestra está sujeta a un sesgo de selección. Es necesario realizar una serie de estudios más exhaustivos para caracterizar los efectos toxicológicos de estas proteínas.”
La falta de reconocimiento de la importancia de los contaminantes proteínicos también contradice las directrices sobre vacunas de ARNm de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que exigen a los fabricantes que proporcionen detalles sobre los “ORF inesperados” (siglas en inglés de “open reading frames”), es decir, los “marcos de lectura abiertos” que pueden incluir instrucciones de ARNm omitidas o desplazadas.
Según la OMS, “debe proporcionarse la secuencia anotada completa identificando todos los ORF (incluidos los ORF inesperados) y todos los demás elementos de la secuencia (incluida su justificación de uso).”
Dado que el de Mulroney fue el primer trabajo que abordó los “ORFs” desplazados de marco – y tres años después del debut del BNT162b – o bien Pfizer ignoró este requisito o la FDA no lo pidió.
“Hay que estudiar la toxicología de estas proteínas no intencionadas”, dijo Wiseman. “Los desarrolladores deberían haberlas aislado, secuenciado y anotado cualquier similitud importante entre las proteínas con cambio de marco y los péptidos y proteínas de origen natural”.
Ejecutivo de Pfizer: Hicimos volar el avión “cuando aún lo estábamos construyendo”
Wiseman declaró a “The Defender” que el estudio Mulroney revelaba que el equipo de desarrollo de Pfizer y los organismos reguladores no se habían planteado preguntas fundamentales sobre la seguridad y eficacia del BNT162b2.
Wiseman dijo que ninguna declaración ilustra esto mejor que un comentario del jefe jubilado de investigación y desarrollo de vacunas de Pfizer, quien dijo a “Nature Reviews Drug Discovery”, “Nos pusimos creativos: no podíamos esperar a tener datos, teníamos que hacer muchas cosas ‘asumiendo el riesgo’. Hicimos volar el avión mientras aún lo estábamos construyendo”.
Wiseman añadió:
“Si el equipo de Mulroney podía predecir la existencia de proteínas con cambio de marco, ¿por qué los científicos de Pfizer fueron incapaces de hacerlo? La misma pregunta puede hacerse a los reguladores, especialmente a la luz de las discrepancias no resueltas y la obligación específica impuesta por la Agencia Médica Europea a BioNTech en relación con las identidades de las proteínas provocadas por la vacuna.
“Debemos suponer que los reguladores británicos, los fabricantes y los reguladores internacionales, incluida la FDA, conocían estos problemas hace muchos meses. Estamos a la espera de su investigación sobre la toxicidad de las proteínas no diana, por qué no se descubrieron o notificaron antes, qué medidas ha tomado la FDA para prevenir daños futuros y si tienen previsto informar al público de estos hallazgos.”